2017年9月25日/生物谷BIOON/---本期为大家带来的是糖尿病的疾病发生与治疗相关领域的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。
doi:10.1016/j.cell.2017.08.035
由肥胖导致的慢性组织炎症是胰岛素抵抗性和2型糖尿病产生的一种根本原因。但是这种发生的机制在此之前一直是未知的。
在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校和中国医学科学院/北京协和医学院的研究人员鉴定出外泌体（exosome）是其中缺失的一环。相关研究结果于2017年9月21日在线发表在Cell期刊上，论文标题为"Adipose Tissue Macrophage-Derived Exosomal miRNAs Can Modulate In Vivo and In Vitro Insulin Sensitivity"。
论文通信作者、加州大学圣地亚哥分校医学院内分泌新陈代谢内科医学教授Jerrold Olefsky博士说，"当外泌体在组织之间迁移时，它们诱导的反应可能是导致糖尿病中的代谢错乱的细胞间通信的一种根本原因。通过对细胞进行荧光标记，我们能够观察到外泌体和它们携带的微RNA（microRNA, miRNA）从脂肪组织经过血液，渗透到肌肉组织和肝组织中。"
在慢性炎症期间，发炎的主要组织是脂肪组织。在肥胖中，40%的脂肪组织是由巨噬细胞（一类促进组织炎症的特定免疫细胞）组成的。巨噬细胞接着产生和分泌外泌体。
当外泌体进入其他的组织中，它们利用携带的miRNA诱导受者细胞作出反应。这些巨噬细胞分泌的miRNA会寻找信使RNA（mRNA）。当miRNA发现靶mRNA时，它结合到这种靶mRNA上，使之失活。这种靶mRNA编码的蛋白不再产生。因此，miRNA是一种抑制关键蛋白产生的方法。
Olefsky团队获取在肥胖小鼠的脂肪组织中发现的巨噬细胞，并且收集它们分泌的外泌体。苗条的健康小鼠接受这些"肥胖的"外泌体的处理。他们发现尽管这些之前正常的小鼠并不会体重超重，但是它们也开始表现出肥胖诱导的胰岛素抵抗性。
当逆转这种过程时，Olefsky团队发现当利用来自苗条小鼠的外泌体处理肥胖小鼠时，他们能够恢复这些肥胖小鼠的胰岛素敏感性。这些肥胖小鼠保持体重超重，但是在代谢上是健康的。
类似地，在体外研究期间，当利用"肥胖的"外泌体处理人肝细胞和脂肪细胞时，这些细胞产生胰岛素抵抗性。相反地，当它们接受"苗条的"巨噬细胞外泌体处理时，它们对胰岛素高度敏感。
Olefsky说，"这是糖尿病产生的一种关键机制。这是比较重要的，这是因为它将这种疾病的病理生理学特征归结于发炎的脂肪组织中的制造这些外泌体的巨噬细胞。如果我们能够找出这些外泌体中的哪些miRNA导致糖尿病的表型，那么我们就能够发现药物靶标。"
Olefsky估计外泌体中很可能存在几百种miRNA，但是仅20～30种是至关重要的。确定靶向哪些miRNA将需要开展更多的研究，但是Olefsky团队已发现一种可能的可疑分子：微RNA-155（miRNA-155），miRNA-155抑制一种众所周知的蛋白PPARγ。这些研究人员注意到存在现有的临床有效的抗糖尿病药物，它们靶向这种蛋白，但是它们产生的副作用在临床实践中被认为是不可接受的。
Olefsky说，"尽管如此，我们希望发现的这些miRNA将会导致人们发现新的药物可靶向的靶标，从而促进人们开发新的胰岛素敏感性的疗法。我们能够从血液（被称作液体活检）中获得外泌体，并且对它们含有的所有miRNA进行测序。"
通过对外泌体中的miRNA进行测序，这些研究人员能够获得可能成为这种疾病的生物标志物的遗传特征，这类似于液体活检如何被用来发现将在癌症治疗中有效果的药物。Olfesky希望糖尿病的生物标志物有朝一日将被用来确定一个人是否在来年或永远不会有较高的糖尿病风险。生物标志物可能也会预测哪些患者对特定的疗法作出反应。
Olefsky说，"如果我们对你的外泌体进行测序，那么我们就会获得你的遗传特征来确定你的肝细胞、脂肪细胞、巨噬细胞和β细胞的代谢状态。我们甚至在无需开展组织活检的情形下，能够告诉你的肝脏发生了什么。"
尽管Olefsky团队着重关注来自脂肪组织的外泌体，但是肝细胞和其他的细胞也会产生外泌体。Olefsky对研究这些外泌体来确定它们是否也迁移到其他的组织中和导致代谢行为感兴趣。
Olefsky说，"这可能超出胰岛素抵抗性的范围。外泌体可能会导致其他的肥胖并发症，而且这些并发症可能与代谢不相关联。"
doi:10.1126/scitranslmed.aad4000
血管在调节营养物从血液转移到体内的器官中发挥着一种经常被忽视的作用。在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学、耶鲁医学院和斯隆凯特林癌症纪念中心的研究人员鉴定出一种分泌的蛋白，即爱帕琳肽（apelin, APLN），在调节脂肪酸跨过血管中的作用。这项研究为提供在未来开发2型糖尿病疗法的潜在靶标给予了新的见解。相关研究结果发表在2017年9月13日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为"Endothelial APLNR regulates tissue fatty acid uptake and is essential for apelin's glucose-lowering effects"。论文通信作者为耶鲁医学院内科医学副教授Hyung J. Chun博士。
人们早就知道蛋白APLN对人体的葡萄糖使用和胰岛素反应产生积极的影响。然而，其背后的生物学机制还未得到充分理解。通过利用小鼠和人体样品开展实验，Chun团队发现APLN蛋白的受体主要在血管内皮细胞中表达。在血管内皮细胞缺乏这种受体的小鼠中，这些研究人员观察到过量的脂肪酸在组织中积累和APLN蛋白的有益代谢作用完全丧失。这些小鼠也产生胰岛素抵抗性，一种能够导致血糖水平增加和2型糖尿病的症状。
这些发现揭示了APLN蛋白和它的受体如何调节葡萄糖-胰岛素平衡。它们也指出这种通路是调节代谢和治疗2型糖尿病的疗法的潜在靶标。重要的是，这些研究人员说，考虑到之前的研究描述了APLN蛋白对动脉粥样硬化的预防作用，在未来利用这种通路开发治疗糖尿病的疗法可能为降低这种破坏性疾病的心血管并发症提供额外的好处。
根据最近发表在《The Lancet Diabetes and Endocrinology》杂志上的一篇文章，一类被用于治疗II型糖尿病的药物"dapagliflozin（DEPICT-1）"对I型糖尿病患者也显现出了明显的治疗效果。该研究是由来自Buffalo大学的研究者们做出的，相关结果同时在最近召开的欧洲糖尿病学会上得到了展示。
实验结果表明，DEPICT-1作为一种钠-葡萄糖共转运2型分子的抑制剂，在配合胰岛素治疗的情况下，能够显著提高患者的生存时间。
具体地，接受DEPICT-1治疗的I型糖尿病患者中有一半其体内的A1C水平降低了0.5%，而血糖含量则没有显著的降低（即没有出现低血糖症状）。0.5%在临床上已经可以说是十分显著了，但作者们仍认为在最终得到FDA批准之前还需要更多研究的验证。
另一方面，作者发现DEPICT-1的治疗并不会引发"酮酸中毒"，即患者体内因胰岛素水平下降而导致的血液中酮类物质的累积。这与此前的研究结论相反。"我们发现，不论是进食不及时或胰岛素给药不及时等等情况导致的胰岛素水平下降20%以上都会导致患者出现严重的酮酸中毒症状。但这些问题在这一研究中均不存在。即在给与DEPICT-1药物刺激之后并不会出现酮酸中毒风险的上升"。
根据最近一项研究成果，过量摄入盐分也有可能会导致成年人患糖尿病的风险上升。
这项研究囊括了来自瑞典的数千名志愿者的相关数据数据。研究结果表明：对于成年人来说，每天摄入盐分的量超出正常范围后每增加2.5g（相当于小半勺盐）的话，患II型糖尿病的风险将增加65%。
此外，研究者们还发现相对于每天摄入盐分量较低的人群来说，每天摄入盐分较高的群体（1.25勺盐或更多）患II型糖尿病的风险会增加72%。
这项研究是由来自瑞典斯德哥尔摩的Karolinska研究所环境医学分所的Bahareh Rasouli等人领导完成的，相关结果在最近召开的欧洲糖尿病学会（Association for the Study of Diabetes，EASD）年度会议上得到了展示。
这项研究并没有对盐分提高机体患糖尿病的风险的内在机制进行深入研究，然而，研究者们认为盐分摄入量的增加或许会促进胰岛素耐受性的形成，这进一步导致了II型糖尿病的发生。此外，盐分摄入量的增加或许仅仅是与体重增加相关。
需要注意的的是，这项研究并没有直接给出两者之间的因果联系，仅仅是存在相关性而已。此外，作者发现过量的盐分摄入同时与成年人患慢性自体免疫性糖尿病（一种成年人群体中存在的，发病速度较慢的I型糖尿病）相关。根据研究者们的说法，这一研究或对于防止成年人的糖尿病的发生十分重要。
doi:10.1136/bmj.j4030
日前，一项发表在国际杂志The BMJ上的研究报告中，来自格拉斯哥大学的研究人员通过研究表示，2型糖尿病通常被认为是进行性且不可治愈的，但通过持续减肥15约公斤或许能够有效逆转2型糖尿病患者的疾病症状。
研究者Louise McCombie表示，患者和医生通常并不会意识到2型糖尿病会被逆转，而且他们通常会通过持续监测来改善患者的健康状况，同时降低治疗费用。如今在英国2型糖尿病影响着大约320万人的健康，每年英国国家医疗服务体系（NHS）在降糖药的花费大约为13亿美元，随着糖尿病发病率和药物价格的上涨，全球的开支费用还会继续上升。
当前的指导方针建议，主要通过药物和日常的生活方式改变来降低机体血糖水平和心血管疾病风险，但很多患者仍然会出现并发症，而且相比非糖尿病患者而言会缩短6年预期寿命。目前一致的证据显示，体重降低（减肥）或和糖尿病患者预期寿命延长有关，而且体重降低大约15攻击通常能够使得2型糖尿病患者的症状得到有效缓解，疾病症状的缓解不仅对健康有好处，还会产生一种强烈的个人成就感和心理授权感，甚至还能够降低患者的保险费。
然而，研究者表示，糖尿病患者症状的缓解很少被记录下来，比如来自美国的一项研究就发现，对12万名患者进行为期7年的追踪调查后患者的症状缓解率仅为0.14%；而在苏格兰进行的一项研究则发现，2型糖尿病患者的疾病症状缓解率不到0.1%。研究者认为，缺少一致性的标准以及进行重新指导或会在患者疾病监测上出现犹豫；但患者疾病症状缓解很少被记录下来的主要原因在于很少有患者会试图使得自身的症状得到缓解。
最后研究者总结道，进行合适的分类编码或许能够帮助有效监测国内和全球范围内2型糖尿病患者在症状缓解上的进展情况，同时还能帮助改善已知疾病缓解期糖尿病患者的长期健康状况。
DOI: 10.1210/jc.2015-4206
Deakin大学的研究人员最近发现了一个能够预测患有妊娠糖尿病的女性发展为2型糖尿病的表观遗传标记。妊娠糖尿病的发生在澳大利亚显著增长，其发生率从2013年以来已经几乎翻倍，在2016年增长了8%。该研究发现的表观遗传标记能够对可能发展为2型糖尿病和不会发展为2型糖尿病的妊娠糖尿病患者进行区分。
"妊娠糖尿病是发展为2型糖尿病的一个很强的群体预测指标，相比孕期血糖正常的女性来说，妊娠糖尿病患者发展为2型糖尿病的风险增加了超过7倍。"文章作者Ackland教授这样说道。
在这项研究中研究人员在孕晚期对39名来自澳大利亚的女性进行了血糖监测，检测她们是否出现了葡萄糖不耐受和2型糖尿病的症状，并在产后20周又进行了血糖监测。研究人员发现对于患有妊娠糖尿病的女性来说，随后发展为2型糖尿病的女性与没有发展为2型糖尿病的女性有不同的表观遗传特征。
Ackland教授解释道对于有妊娠糖尿病史的女性来说她们患心血管疾病的风险也会增加，她们的后代出现代谢综合征、糖尿病和心血管疾病的风险都会增加。表观遗传学能够向我们展示环境因素如何影响人体以及如何改变人体生理。基因表达的变化能够在亲代和子代之间传递。Ackland教授还指出，妊娠糖尿病还没有在公共健康领域得到足够的重视，但是这种疾病存在巨大的潜在风险。
表观遗传学检测到目前为止更多的是实验室研究，研究人员希望他们能够开发出预测性的检测方法，帮助高风险女性通过生活方式干预降低风险。除此之外，他们还希望能够进一步研究表观遗传学的变化是否能够被饮食和运动等干预方法所逆转，并揭示表观遗传学在种族之间的差异。
doi: 10.1074/jbc.M117.779108
近日，一项刊登于国际杂志Journal of Biological Chemistry上的研究报告中，来自马里兰大学医学院的研究人员通过研究阐明了炎症如何诱发糖尿病的分子机制。
目前在美国有超过3000万糖尿病患者，该病也是引发美国人群死亡的第七大主要原因，大约有8万人的死亡和糖尿病直接相关，然而研究人员并不清楚引发糖尿病的具体分子机制；几乎所有的患者都是2型糖尿病患者，而且2型糖尿病患者多为成年人，1型糖尿病则主要在儿童中好发，主要是患儿机体的免疫系统对制造胰岛素的细胞进行攻击所致。
研究人员对于引发胰岛素耐受性和2型糖尿病的发病机制并不清楚，当机体如何对葡萄糖进行正常代谢时就预示着糖尿病的发生；正常情况下胰岛素能够破碎葡萄糖，但在某些患者机体中，该过程往往是失效的，这称之为胰岛素耐受性，这项研究中，研究人员首次通过研究鉴别出了炎症和糖尿病之间的分子关联。
研究者Xiao-Jian Sun表示，截至目前为止，我们并不是非常清楚胰岛素耐受性发生的原因，本文研究中我们就通过研究鉴别出了引发胰岛素耐受性的一种关键新型分子；此前研究中，研究人员对两种分子进行了重点研究，分别是胰岛素受体底物1（IRS-1）和胰岛素受体底物2（IRS-2），IRS-1和IRS-2是两种关键的信号分子，其能够帮助胰岛素更好地发挥功能；在机体中，胰岛素有很多功能，其能够合成脂质，促进肌肉生长，并且分解葡萄糖；这也就是为何糖尿病患者往往会出现多种问题的原因了，因为胰岛素扮演着多个重要角色。
随着时间延续，研究人员开始慢慢注意到很多既患2型糖尿病又患慢性炎症的患者，引发慢性炎症的原因很多，包括机体老化、肥胖、高糖分摄入等，这些因素都会增加个体患糖尿病的风险。研究者表示，似乎名为IRAK1（白介素-1受体相关激酶-1）的基因扮演着关键角色，如今研究者发现炎症能够激活IRAK1，而且这种酶类还能够通过阻断IRS-1来阻断肌肉中的胰岛素信号，从而就能够明显降低肌肉中胰岛素代谢葡萄糖的能力。
随后研究人员对遗传工程化修饰后缺失IRAK1的小鼠进行研究，他们发现，相比正常小鼠而言，IRAK1缺失的小鼠肌肉中胰岛素敏感性的水平往往较高，于是研究者推测，较高的IRAK1活性似乎在人类机体中也是缺失的，其能够增加胰岛素的耐受性，尤其是肌肉，这或许就能够给研究人员提供线索来有效改善糖尿病患者机体的胰岛素耐受性。
最后研究者Sun表示，未来我们或许会对糖尿病患者进行研究分析来观察其机体中是否存在IRAK1基因，某些患者或许会存在有活性的IRAK1基因，而其他患者机体中IRAK1基因的活性或许会丧失；基于本文研究，未来我们或许能够根据患者体重的降低或其它预防性的措施来预测其机体胰岛素的耐受性如何，此外，未来研究人员还将通过更为深入的研究来寻找能够有效抑制IRAK1活性的新型药物。
DOI: 10.1007/s00125-017-4362-8
日前，一项刊登在国际杂志Diabetologia上的研究报告中，来自悉尼Westmead医学研究所的研究人员通过研究表示，1型糖尿病患者或许很快就能得到有效的治疗了；文章中，研究者发现，在临床试验中，被植入胰岛的四头肌中能够成功发挥作用通过门静脉将胰岛植入到1型糖尿病患者的肝脏中。
肝脏中的植入物或许会给患者带来一定风险，因此文章中研究人员还调查了移植物对患者的安全性及有效性。研究者Ms Stokes解释道，胰岛是胰腺中产生胰岛素的细胞，胰岛移植通常用来治疗1型糖尿病，当患者自身的胰岛细胞被糖尿病破坏后，其往往能够帮助患者产生并且调节机体胰岛素的水平。
当前，胰岛移植物常常会被通过门静脉运输到患者的肝脏中，这个位点非常适合进行胰岛移植，因为这取决于该位点（门静脉）能够获取充分的营养物质和胰岛素支持。然而胰岛灌输到患者肝脏中常常会给患者带来一定的健康风险，比如一些来自出血、血凝和门静脉高压等潜在的并发症等。
研究者认为，对于接受胰岛移植的糖尿病患者或许能够有更好的疗法来对其进行治疗；随后他们调查了人类和小鼠机体中的其它移植位点，他们发现，异种移植术（即将猪的细胞移植到人类机体中）或许能够作为一种潜在的手段来治疗1型糖尿病患者，同时还能够克服目前可用的能产生用于移植的人类胰岛的供体器官短缺等问题。
研究结果表明，相比移植到门静脉位点而言，将胰岛移植到肌肉位点或许能够更加成功地发挥作用，当然了，骨骼肌也比门静脉有更多的优势，其能够方便患者进行更多的活组织检查。研究者Gunton说道，我们鉴别出了一种潜在治疗1型糖尿病的新方法，如今我们希望能够尽快将本文研究推向人类临床试验中，未来我们或将有望开发出有效治疗1型糖尿病患者的新型有效的疗法。
近些年来，科学家们在咖啡中发现了一种特殊的物质能够帮助降低个体患2型糖尿病的风险，但这些研究都仅仅是在动物机体中发现的，如今来自丹麦奥胡斯大学医院的研究人员通过研究在实验室小鼠机体中进行研究发现，此前未进行检测的一种化合物或许能够帮助改善小鼠机体的细胞功能和胰岛素敏感性，相关研究刊登于国际杂志Journal of Natural Products上，该研究或为后期研究人员开发新型药物治疗或抑制糖尿病提供新的思路和希望。
有研究人员就发现，每天喝3-4杯咖啡能够有效降低个体患2型糖尿病的风险，2型糖尿病是一种影响3000万美国人健康的疾病；最开始，研究人员推测，咖啡因或许是帮助个体降低患2型糖尿病风险的主要原因。但最新研究否定了这种可能性，研究者认为，咖啡中的其它成分或许具有重要的作用。
此前在实验室研究中，研究者Fredrik Brustad Mellbye及其同事通过研究发现，咖啡中一种名为咖啡醇的化合物，当其暴露于葡萄糖时或能增加机体胰腺细胞中胰岛素的分析；同时咖啡醇还能够增加肌肉细胞中葡萄糖的摄入，而且其效应同当前常用的抗糖尿病药物一样；这项最新研究中，研究人员就想通过研究观察是否咖啡醇能够帮助抑制或减缓小鼠2型糖尿病的前期症状。
文章中，研究人员将易患2型糖尿病的小鼠分为三组，研究者给其中两组小鼠喂食不同剂量的咖啡醇，10周后，相比对照组小鼠而言，所有咖啡醇喂食的小鼠都表现为机体血糖水平下降，胰岛素分泌能力增加等；咖啡醇并不会引发低血糖症，而低血糖症常常是某些抗糖尿病药物所产生的副作用。
最后研究者总结道，每日摄入咖啡醇或能有效减缓小鼠的2型糖尿病的发病，而且咖啡醇也是一种非常好的新型药物靶点，未来其或能帮助研究人员开发出有效治疗2型糖尿病的新型疗法。
根据最近发表在《International Journal of Eating Disorders》杂志上的一篇文章，研究者们发现青少年群体中的I型糖尿病患者往往会出现对自己身材不满意以及饮食习惯不规律等现象，其中以女孩子最为常见。
在这项研究中，来自澳大利亚Deakin大学的Emanuala Araia等人利用一项全国范围内的线上调查（Diabetes Eating Problem Survey-Revised [DEPS-R]）的数据材料，对其中477名被诊断患有I型糖尿病的青少年（13岁到19岁之间）的相关数据进行研究。其中有431人同时参与了一项叫做BMI-SMT)的调查。
研究者们发现，女性相比男性的整个DEPS-R数值明显较高，而且这一数值随着年龄的升高也会不断的上升。此外，这一数值与BMI，HbA1C，胰岛素疏漏以及饮食习惯不规律有一定的相关性。另外，女性群体中有88%希望变得更瘦一些，而男性患者虽然有76%对自己的身材不满意，但仅有43%希望变得更瘦。患者的理想体型与实际体型的差距与DEPS-R的数值高低也存在明显的正向相关性。
"由于青少年I型糖尿病患者的饮食习惯紊乱程度与身材不满意度都处于较高水平，同时存在较强的性别差异，因此未来的研究应当着重于对常规饮食问题筛查的效果进行评估，此外，还需要加入一些多步骤的干预措施"，研究者们总结道。（生物谷Bioon.com）
