【新闻事件】
昨天《新英格兰医学期刊》（New England Journal of Medicine）报道了阿斯利康PARP抑制剂奥拉帕尼（Olaparib，商品名：Lynparza）的一项2期临床试验结果。这个叫做TOPARPA的临床研究是一个多中心、单臂、开放标签的临床试验，招募了49名经过标准疗法治疗但无效的晚期前列腺癌男性患者，其中16例经二代基因测序显示携带包括BRCA1/2、ATM、或CHEK2等至少一个DNA修复基因突变。结果发现，虽然奥拉帕尼对大部分患者没有显示明显疗效，但对那些有DNA修复突变的患者表现88%的应答（14/16）。这些患者每天口服2次，每次400毫克奥拉帕尼片，不仅前列腺肿瘤的生长受到抑制甚至缩小，多数患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平也降到之前的一半以下，血液中循环肿瘤细胞计数也显示明显下降。总生存期长于同类患者预期的存活时间。按照BBC消息，“这是第一个由英国科学家领衔的靶向前列腺癌精确基因突变并显示疗效的临床试验，具有里程碑式意义。”
【药源解析】
前列腺癌是男性的第五大癌症杀手，对晚期患者尤其缺乏治疗选择。奥拉帕尼是首个上市的PARP抑制剂，去年获得EMA和FDA批准用于治疗晚期卵巢癌并携带遗传BRCA突变的女性。虽然PARP抑制剂的开发经历许多曲折，但PARP抑制剂终于获得监管部门的认可，而且至少6个其它PARP抑制剂也在不同阶段的临床试验中，评价单药以及和其它多个药物联合使用的疗效和安全性。中国也有多个PARP抑制剂，但只有百济神州的BGB-290处于临床开发阶段。TOPARPA实验的基因突变亚群显示疗效不仅表明奥拉帕尼有望用于治疗具有DNA修复基因突变的晚期前列腺癌患者，因为奥拉帕尼已经获批用于治疗BRCA突变的卵巢癌，而且多个临床试验显示对BRCA基因突变的乳腺癌也有效，奥拉帕尼或许还有望治疗其它肿瘤中有DNA修复缺陷的患者。当然这些假设或亚群分析结果需要在进一步的随机、有足够样本数的对照实验中证实才能获批在临床上使用。
约翰霍普金斯大学的Dung T. Le教授在今年的ACSO会议上报道了PD-1抑制剂Keytruda的一个2期临床实验结果（NCT01876511）。有意思的是和以上PARP抑制剂实验类似，虽然整个有40个受试者参与的实验没有达到一级临床终点，但其中的10个包括胃癌、小肠癌、和卵巢癌有DNA错配修复缺陷患者的应答率高达71%（见美中药源“PD-1抑制剂Keytruda对错配修复缺陷（mismatch repair deficiency）的人群应答率好”）。相反错配修复功能完好的患者对Keytruda没有表现应答。根据这个临床结果，默沙东启动了Keytruda的一个针对错配修复缺陷的结直肠癌临床实验。
PARP抑制剂和抗PD-1抗体似乎都对DNA缺陷患者更敏感，一个直接的假设就是这两者联合使用或能显示协同效应，成为治疗这类患者的利器（比如DNA修复突变患者在前列腺癌中占30%左右）。当然，联合用药的一个代价是明显抬高药价，而且英国的监督机构National Institute for Health and Care Excellence已经拒绝支付奥拉帕尼每个月4000英镑的标准收费。除非药企同时拥有自己的PARP抑制剂和抗PD-1单抗才无需考虑这个限制（百济神州或恒瑞这样的公司不妨一试）。如论如何，利用基因组测序来检测携带特定可靶向突变的肿瘤治疗（也就是精准医学）是将来发展的方向。