瑞士制药巨头诺华（Novartis）近日在美国芝加哥举行的第53届美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2017）上公布了靶向组合疗法Tafinlar（dabrafenib）+Mekinist（trametinib）治疗BRAF V600突变阳性转移性黑色素瘤（MM）的一项II期临床研究BRF113220的数据。此次公布的具有里程碑意义的5年随访分析数据，也代表着对BRAF和MEK抑制剂组合疗法治疗BRAF V600突变阳性转移性MM群体中所开展的随访时间最长的分析数据。分析显示，Tafinlar+Mekinist组合疗法针对这一类型患者群体表现出持久的生存受益。
Tafinlar+Mekinist组合：能够提供长期的生存受益
BRF113220研究是一项开放标签II期研究，在162例BRAF V600突变阳性MM患者中开展。研究中，患者随机分配至接受Tafinlar单药（150mg BID，n=54）、Tafinlar+Mekinist组合（150mg BID/ 1mg QD）、Tafinlar+Mekinist组合（150mg BID/ 2mg QD[已获批的剂量方案]，n=54）（备注：BID指每天2次，QD指每天1次）。该研究中，接受Tafinlar单药治疗的患者，在病情进展后可转入Tafinlar+Mekinist（150mg BID/ 2mg QD）治疗组。
随访5年后，该研究中仍有20例患者（37%）存活，其中Tafinlar单药组剩余7人（13%）、Tafinlar+Mekinist组合治疗组剩余13人（24%），数据显示组合治疗组的总生存率（OS）优于单药治疗组。单药治疗组的4年和5年生存率分别为23%和21%，组合治疗组的4年和5年生存率分别为30%和28%，反映了这一患者群体中稳定的OS。
此外，单药组的无进展生存率（PFS）仍然为3%，组合治疗组4年和5年无进展生存率均为13%，同样证明稳定的PFS。此次更新分析中，Tafinlar单药组有83%（n=45/54）的患者已转向Tafinlar+Mekinist（150mg BID/ 2mg QD）治疗组，这部分患者的生存预后将继续随访并纳入单药组。
安全性方面，该研究中Tafinlar+Mekinist治疗相关的不良事件与该组合疗法以往的研究保持一致，随访期间没有发现新的安全性信号。
该研究的首席研究员、纽约大学朗贡劳拉和艾萨克•帕尔玛特癌症治疗中心副主任Jeff Weber博士表示，此次公布的数据来自于对BRAF+MEK抑制剂靶向组合所开展的随访时间最长的临床研究，数据证实，有相当比例的患者接受Tafinlar+Mekinist组合疗法能够实现长期生存。我们建议，针对BRAF V600突变阳性转移性MM患者群体，临床医生在制定治疗决策时，应当考虑给予Tafinlar+Mekinist组合疗法。
诺华全球药物开发主管和首席医疗官Vas Narasimhan表示，此次公布的这些数据非常令人欣慰，数据证明BRAF V600突变阳性转移性MM患者能够长期受益于Tafinlar+Mekinist组合方案治疗。该公司期待着评估额外的III期长期生存数据。
Tafinlar+Mekinist组合：能够显著提高颅内缓解率
此外，诺华也公布了另一项II期临床研究COMBI-MB的数据。该研究数据显示，BRAF V600突变阳性转移性MM患者接受Tafinlar+Mekinist组合治疗后，实现了统计学上显著的颅内缓解。
COMBI-MB研究是一项开放标签II期研究，共入组了125例患者，根据突变状态、黑色素瘤脑转移（MBM）症状、既往治疗史，将患者分为4个队列。其中队列A（BRAF V600E突变阳性患者，无症状MBM，未进行局部治疗，n=76）、队列B（BRAF V600E，无症状MBM，接受过局部治疗，n=16）、队列C（BRAF V600D/K/R，无症状MBM，接受过或未接受局部治疗，n=16）、队列D（BRAF V600D/E/K/R，无症状MBM，接受过或未接受局部治疗，n=17）。研究的主要终点是队列A的颅内缓解率（IRR），次要终点包括队列B、C、D的IRR、颅内疾病控制率、颅外缓解率（ER）、总缓解率（OR）、IR和ER及OR的持续时间，总生存期（OS）及安全性。
来自队列A的数据显示，研究者评估的IRR为58%（95% CI: 46, 69），ERR为55%（95% CI: 43, 67），ORR为58%（95% CI: 46, 69），PFS为5.6个月（95% CI: 5.3, 7.4），6个月生存率为79%，31例（41%）患者仍在随访。初步评估的中位OS为10.8个月（95% CI: 8.7, 19.6）。
安全性方面，横跨各个队列，不良事件发生率（任意级别：98%，3/4级：48%）与以往的Tafinlar+Mekinist组合研究保持一致。10%的患者（队列A中位8%）因不良事件中止治疗。
这些数据也是评估BRAF+MEK抑制剂组合疗法治疗BRAF V600突变阳性MBM的II期研究的首份报告。
关于Tafinlar和Mekinist：
Tafinlar和Mekinist是由葛兰素史克（GSK）研发的2款MM新药。Tafinlar为BRAF抑制剂，作为一种单药口服胶囊，适用于携带BRAF V600E突变的手术不可切除性MM或转移性MM成人患者的治疗。Mekinist为首个MEK抑制剂，作为一种单药口服片剂，适用于携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性MM或转移性MM成人患者的治疗。需要注意的是，Tafinlar不适用于野生型BRAF MM患者的治疗，Mekinist不适用于既往接受过BRAF抑制剂疗法的患者的治疗。
转移性MM中，约有一半携带BRAF突变，该异常突变能促使MM生长和扩散。Tafinlar和Mekinist分别适用于携带BRAF V600E突变的患者，该突变约占转移性MM所有BRAF V600突变的85%。Mekinist同时适用于携带BRAF V600K突变的患者，该突变约占转移性MM所有BRAF V600突变的10%。
2015年3月，诺华与葛兰素史克完成价值220亿美元的系列资产置换，重塑各自的核心业务。其中，诺华以160亿美元收购葛兰素史克的肿瘤业务，其中就包括了Tafinlar和Mekinist这2款药物。
在美国和欧盟，Tafinlar+Mekinist组合疗法已获批用于BRAF V600突变阳性不可切除性或转移性MM成人患者的治疗，这也是美国和欧盟市场批准用于该类型MM的首个靶向组合疗法。
文章参考来源：Novartis landmark study of Tafinlar® + Mekinist® demonstrates durable survival benefit at five years in patients with BRAF mutation-positive metastatic melanoma |
