靶向药物的出现为晚期肠癌的治疗带来了新希望，在化疗方案基础上联合靶向药物可以进一步延长患者的生存期。目前已批准用于晚期肠癌的靶向药物包括：以血管内皮生长因子（vascular enclothelial growth factor,VEGF）为靶点的单克隆抗体，代表性药物是贝伐单抗，和以表皮生长因子受体（epide111lal growlh faclor receptor,EGFR）为靶点的单克隆抗体，代表性药物为西妥昔单抗和帕尼单抗。2012年8月，美国FDA批准VEGFR融合蛋白阿柏西普（aflibercep）联合FOLFIRI作为二线治疗转移性结直肠癌。2012年9月，FDA批准多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼（regorafeiub）用于之前已接受氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗VEGF治疗和抗EGFR治疗失败的难治性晚期肠癌的治疗。2013年ASCO会议上报道了靶向药物在晚期肠癌维持治疗，以及靶向药物之间头对头比较的临床研究新进展，本综述将对以上新进展进行阐述。
一、针对VEGF通路靶向药物
（一）贝伐单抗
贝伐单抗是与VEGF结合的重组人源化单克隆IgCI抗体，能与VEGF-A结合，抑制VEGF的活性，包括内皮细胞增强m管通透性活性、促有丝分裂活性和其他促血管生成活性，从而抑制新生血管的形成，减少肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应而抑制肿瘤生长。贝伐单抗单用有效率较低，目前被美国FDA批准联合常规化疗用于转移性结直肠癌的一线和二线治疗。贝伐单抗主要剐作用是血压升高、蛋白尿、出血、胃肠穿孔、伤口愈合延迟和动静脉血栓事件。
AVF2107g研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，比较了单纯化疗（氟尿嘧啶/亚叶酸钙静脉推注联合伊立替康，IFL方案）与化疗（IFL方案）联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肠癌的疗效和安全性，结果表明化疗联合贝伐珠单抗能够明显降低患者的疾病进展和死亡风险，显著延长患者生存期（20.3个月vs 15.6个月，P=0.00003），并提高有效率，联合治疗组的有效率为44.8%,而单纯化疗组为34.8%（ P=0.004）。基于这项研究结果，2004年美国FDA批准贝伐珠单抗用于mCRC的一线治疗。BICC-C研究表明FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗比IFL方案联合贝伐珠单抗，可明显延长mCRC患者的生存期（P=0.007），两组的1年生存率分别为87%和61%,且IFL方案的不良反应发生率较FOLFIRI方案高，目前NCCN指南中已不再推荐IFL方案联合贝伐单抗治疗mCRC.
TREE研究是一项比较奥沙利铂为基础的3个化疗方案mFOLFOX6、bFOL（氟尿嘧啶/亚叶酸钙静脉推注）和CapeOx分别联合贝伐珠单抗与单纯化疗进行比较的一线治疗晚期肠癌的随机临床研究。结果表明，3个化疗方案的有效率分别为41%、20%、27%,联合贝伐珠单抗后有效率均有不同程度提高，分别为52%、39%、46%;中位总生存时间单纯化疗组分别为19.2个月、17.9个月、17.2个月，联合贝伐组也均有明显延长，分别为26.1个月、20.4个月、24.6个月，综合评价联合贝伐组患者总生存期为23.7个月，显著长于单纯化疗组的18.2个月。N016966研究比较FOLFOX4和CapeOx方案单纯化疗或联合贝伐珠单抗一线治疗复发转移性结直肠癌的疗效，结果联合贝伐组无进展生存时问比单纯化疗组显著延长，分别为9.4个月和8.0个月（P=0.002）。但总生存时间无明显改善，分别为21.3个月和19.9个月（P=0.077）。E3200研究是第一个将贝伐珠单抗联合FOLFOX4方案用于伊立替康耐药的复发转移性结直肠癌二线治疗的Ⅲ期研究，患者随机接受贝伐单抗联合FOLFOX4方案、FOLFOX4、贝伐珠单抗单药治疗，结果显示联合方案较FOLFOX方案有明显生存优势，PFS分别为7.3个月和4.7个月（P <0.001），OS分别为12.9个月和10.8个月（P=0.0011）。上述研究结果提示，贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案治疗复发转移性结直肠癌，可提高化疗的有效率，显著延长患者的生存时间。
靶向治疗如贝伐单抗也是维持治疗的一种选择。N016966临床研究结果论证了奥沙利铂为基础的联合化疗方案联合贝伐珠单抗可显著改善PFS,然而，该方案中贝伐单抗带来的疗效和生存差异不如之前的IFL方案明显，进一步分析显示一线治疗结束后贝伐单抗持续治疗直至疾病进展这一组患者的生存获益更多，这提示着贝伐珠单抗持续治疗至肿瘤进展的重要性。MACRO研究比较了mCRC患者一线XELOX联合贝伐单抗持续治疗直至肿瘤进展与接受XELOX联合贝伐单抗6个周期的治疗后用贝伐单抗单药维持治疗直至肿瘤进展的疗效，结果显示持续化疗组与维持治疗组的中位PFS分别为11.0和10.3个月，中位OS分别为25.3和20.7个月，均无统计学差异，结果表明MCRC一线治疗中XELOX联合贝伐单抗诱导治疗后继以贝伐单抗单药维持治疗至进展，疗效上不劣于XELOX联合贝伐单抗持续治疗至进展，且毒性作用减轻，为一种可行的方法。Ⅲ期多中心随机对照研究DREAM旨在检验厄洛替尼联合贝伐珠单抗+一线化疗的有效性及安全性。研究者将700例接受贝伐珠单抗联合一线化疗后疾病未进展的446例mCRC患者随机分组，给以贝伐珠单抗联合或不联合厄洛替尼行维持治疗直至疾病进展。结果显示在贝伐珠单抗基础上联合厄洛替尼可进一步显著延长患者PFS近1.2个月。
TML研究是目前全球首项针对mCRC靶向药物跨线治疗的Ⅲ期随机对照研究，目的是评价BEV一线治疗进展后是否可以继续应用的问题。该研究设计为选择BEV+标准一线化疗治疗进展的mCRC患者，随机分组给予BEV+标准二线方案或单纯化疗（其中化疗方案均根据一线化疗方案进行更换）。结果显示，入组820例患者，BEV+化疗组生存期明显优于单纯化疗组（11.2个月vs9.8个月，P=0.0062），无进展生存分别为5.7个月和4.1个月（P <0.0001），有效率分别为5.4%和3.9%,疾病控制率分别为68%和54%,该研究证实mCRC患者应用贝伐珠单抗联合化疗一线治疗进展后，继续联合二线化疗方案治疗仍可获益，OS延长1.4个月，该结果支持贝伐珠单抗联合标准化疗的跨线治疗可明显改善mCRC患者的生存（OS和PFS）。对于接受贝伐单抗联合标准一线药物治疗过的患者来说，该研究提供了一个新的二线方案的选择，且安全性可接受。
2013年ASCO会议上汇报了CAIR03研究的结果，这是一项化疗联合贝伐珠单抗诱导治疗后比较卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗与观察治疗的Ⅲ期研究。共有558例组织学确认的转移性结直肠癌患者（转移灶不可切）在接受了6个疗程XELOX联合贝伐珠单抗一线治疗后，获得CR或PR或SD后随机接受卡培他滨联合贝伐珠单抗治疗至疾病进展或接受观察至疾病进展，进展后再次使用XELOX联合贝伐珠单抗治疗至进展。患者从随机开始至观察组或维持治疗组出现首次进展的时间定义为PFS1,从随机分组到再次引入XELOX联合贝伐珠单抗治疗进展时的时间定义为PFS2.从随机分组开始到包括PFS1之后给予包括XELOX联合贝伐珠单抗在内的任何治疗进展的时间定义为至疾病二次进展时间（ TT2PD）。结果显示维持治疗组和观察组的PFS1分别为8.5个月和4.1个月，P<0.00001,PFS2分别为11.8个月和10.5个月，P=0.028,TT2PD分别为19.8个月和15.0个月，P<0.000 01,OS分别为21.7个月和18.2个月，P=0.156.维持治疗期间主要是手足综合征有所增加（分别是22%对比0），该结果显示卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗可显著延长晚期结肠癌患者的PFSI和PFS2.
目前为止，预测贝伐单抗疗效的相关研究主要包括高血压、影像学检查及生物学指标等。m浆VEGF、血管细胞问黏附因子-1、细胞间黏附因子-1、血管紧张素-2、E-选择素、全血中循环内皮细胞等治疗前后浓度变化、肿瘤组织中VEGF及其受体VEGFR的表达水平等常被用于检测并分析与贝伐单抗疗效的关系，但是仍未得出确切的结论。尽管已经证实标准化疗联合贝伐单抗可以提高晚期肠癌患者的疗效，但仍没有一个公认的可供临床选择的贝伐单抗疗效预测指标，仍有待我们的进一步研究探索。
（二）aflibercept
可溶性血管内皮生长因子受体融合蛋白阿柏西普（ aflibercept）是一种新型血管生成抑制剂，它可与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子结合。VELOUR研究评价了aflibercept联合FOLFIRI二线治疗晚期肠癌的疗效。一线奥沙利铂治疗失败的晚期肠癌患者1200例随机分为FOLFIRl+aflibercept组和FOLFIRI+安慰剂组，结果显示试验组较对照组有明显的生存优势，PFS分别为6.9个月和4.67个月（P=0.00007），OS分别为13.5个月和12.06个月（P=0.0032）。亚组分析显示，直肠癌肝转移患者更能从治疗中得到OS和PFS的获益，既往是否接受过贝伐珠单抗治疗对后续联合Aflibercept治疗的OS和PFS无显著影响。Aflibercept治疗的副反应如高血压、出血、静脉血栓栓塞和动脉血栓栓塞发生率与贝伐珠单抗治疗的患者相似。该研究提示Aflibercept作为针对VEGFR的新靶向药物，与化疗联合应用可改善晚期肠癌患者的预后，中位生存期可延长1月余，但不良反应增加。基于此研究结果，Aflihercept被FDA批准联合FOLFIRI二线治疗晚期肠癌。
二、针对EGFR通路靶向药物
西妥昔单抗是一种人鼠嵌合的单克隆抗体，可高选择性地与EGFR结合从而抑制EGFR介导的细胞内信号转导。帕尼单抗是一种全人源化的单克隆抗体，也是针对EGFR靶点的药物。这2种抗EGFR的靶点药物都作用于EGFR及其下游的信号转导通路，可通过促进细胞周期停滞和细胞凋亡、抑制血管生成和转移等起到抗肿瘤作用。西妥昔单抗和帕尼单抗均被批准用于K-ras野生型转移性结直肠癌患者的一线和非一线治疗。
大约40%的结直肠癌患者伴有编码K-ras基因的突变，K-ras基因最常见的突变方式为点突变，突变位点主要在2号外显子的第12、13密码子（两者约占90%）和3号外显子的第61密码子。这种点突变使K-ras基因激活，影响其编码蛋白的G蛋白结合域，导致内在GTP酶的持续活化，KRAS/RAF/MAPK通路将不再依赖EGFR上游信号指令的影响而持续激活。已有大量文献报道肿瘤K-ras基因突变后对EGFR抑制剂（如西妥昔单抗、帕尼单抗）治疗均不敏感。因此，目前强烈推荐所有转移性结直肠癌患者均应进行K-ras基因型检测，原发灶或转移灶肿瘤组织均可。
（一）西妥昔单抗
BOND研究是一项有关西妥昔单抗二线治疗的国际多中心随机Ⅱ期临床研究，329例伊立替康治疗失败（含伊立替康化疗方案治疗期间或治疗后3个月内出现疾病进展）、EGFR表达阳性的晚期肠癌患者随机接受西妥昔单抗+伊立替康治疗和西妥昔单抗单药治疗，结果显示，联合组较单药组有明显优势，有效率分别为22.9%和10.8%（P=0.007），TTP分别为4.1个月和1.5个月（P<0.001），总生存时间虽有延长，但无统计学差异（8.6个月vs 6.9个月，P=0.48），提示西妥昔单抗可以逆转伊立替康耐药。
CRYSTAL研究是西妥昔单抗联合FOLFIRI对比FOLFIRI一线治疗晚期肠癌的Ⅲ期临床研究，共1217例患者入组，在意向治疗人群（ITT）中，FOLFIRI联合西妥昔单抗方案可以提高患者的ORR和PFS.2008年ASCO会议上，对CRYSTAL研究中的540例标本回顾性地进行了K-ras基因的检测，突变型占1/3 （35.6%）0在K-ras野生型患者中，西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗组ORR显著优于单纯FOLFIRI治疗组（59%vs 43%,P=0.0025），PFS从8.7个月提高到9.9个月（HR 0.68,P=0.0167），OS延长近4个月（24.9个月vs 21个月，HR 0.84,P=0.22）。而在K-ras突变型患者中，两组ORR （36% vs 40%,P=0.46）和PFS （7.6个月vs 8.1个月，P=0.75）无显著差异，甚至西妥昔单抗组显示下降趋势。
OPUS研究是西妥昔单抗联合FOLFOX对比FOLFOX -线治疗晚期肠癌患者的Ⅱ期临床研究，共337例患者入组。2008年ASCO会议上，对该研究中的部分标本进行回顾性的K-ras基因检测，结论与CRYSTAL研究一致，认为只有K-ras野生型的患者才能从西妥昔单抗治疗中获益。2009 ECCO/ESMO会议上也进一步更新了这一数据，纳入了更多的标本进行检测，并发表在2009年JCO杂志，结果显示，42%的患者检测到KRAS突变，对于KRAS野生型患者，化疗加用西妥昔单抗进一步提高有效率（61% vs 37%.P=0.011）。降低了疾病进展风险43% （P=0.0163），差异均有显著性，对于K-ras突变的患者，西妥昔单抗组的有效率和PFS要劣于对照组，提示K-ras基因突变的转移性结直肠癌患者不适合接受西妥昔单抗治疗。
COIN研究是对比西妥昔单抗联合FOLFOX/XELOX对比FOLFOX/XELOX一线治疗KRAS野生型晚期肠癌的Ⅲ期临床研究，结果显示以奥沙利铂为基础的化疗（XELO/FOLFOX）联合西妥昔单抗未能给KRAS野生型转移性肠癌患者带来生存获益，中位OS在化疗联合西妥昔单抗组较单纯化疗组反而有所缩短（17个月对17.9个月，P=1.04），两组PFS均为8.6个月。
Ⅲ期研究NORDICⅦ纳入566例晚期肠癌患者，将其随机分为A组、B组和C组。A组给予标准FLOX方案治疗至疾病进展，B组在FLOX方案基础上联合西妥昔单抗治疗至疾病进展，C组为FLOX方案联合西妥昔单抗治疗，16周后停用化疗，西妥昔单抗维持治疗直至疾病进展时再使用联合方案治疗。结果显示，联合西妥昔单抗的B组、C组较单纯化疗的A组均未显著改善患者生存，A组、B组、C组的PFS分别为7.9个月、8.3个月和7.3个月，OS分别为20.4个月、19.7个月和20.3个月；对于KRAS野生型患者。B组（20.1个月）、C组（21.4个月）的中位os较单纯化疗的A组（22.0个月）并未延长，A组和B组的PFS亦无显著差异（8.7个月对7.9个月，P=0.66）；对于KRAS突变型患者，A组、B组、C组的中位OS亦无显著差异，分别为20.4个月、21.1个月和20.5个月。安全性数据显示，加用西妥昔单抗的B组和C组的3--4级不良反应如皮疹、过敏反应、腹泻等发生率较A组更高。
有研究分析了CRYSTAL及OPUS研究中共1378例患者的数据，结果发现533例（39%）患者存在KRAS突变，83例（16%）为G13D突变，125例（23%）为G12V突变，325例（61%）为其他类型突变患者。G13D突变患者经西妥昔单抗联合一线化疗的缓解率（ P-0.005）和PFS （P=0.046）与其他突变（包括G12V突变）患者差异显著。对于G13D突变患者，西妥昔单抗联合化疗相比单纯化疗能显著改善PFS （7.4个月vs 6.0个月，P=0.039）和肿瘤缓解率（0.5% vs 22.0%,P=0.042），但对OS无影响。C12V及其他突变类型的患者则不能从陌妥昔单抗联合化疗中额外获益。另外，单纯化疗组中KRAS G13D突变的患者比其他突变患者的疗效要差。
2013年ASCO会议上报道了New EPOC研究的结果，这是一项比较化疗与化疗联合西妥昔单抗治疗KRAS野生型初始可切/边界可切结直肠癌肝转移患者的随机临床研究。在2012年11月入组了272例患者后研究数据监测和伦理委员会以及研究管理委员会推荐关闭研究，至2012年11月分别有134例患者随机到化疗组和137例患者随机到西妥昔单抗联合化疗组，治疗的模式为化疗或化疗联合西妥昔单抗12周，然后肝脏手术，术后再行化疗或化疗联合西妥昔单抗12周。化疗方案包括FOLFOX4或XELOX或FOLFIRI,2010年7月COIN研究数据公布后禁止了XELOX方案的使用。结果显示西妥昔单抗联合化疗组和单纯化疗组的PFS分别为14.1个月和20.5个月（P=0.03,西妥昔单抗联合化疗组的中位OS为39.1个月，单纯化疗组的中位OS未达到。作者考虑联合西妥昔单抗后PFS和OS更短可能是多因素作用的结果，包括西妥昔单抗与FOLFOX的交互作用，化疗方案太多，选择的是可切除或边界可切除的肝转移患者（这部分患者预后本身较好）等因素。基于此结果，作者提出除了临床研究外，不应选择西妥昔单抗联合化疗用于可手术或边界可手术的肝转移结直肠癌患者中，在该人群中，单纯KRAS野生型已经不足以预测增加西妥昔单抗的获益，需要开展更多转化性研究以评估导致这一超出预期结果的交互作用的本质，并且评估是否存在西妥昔单抗可能获益的情况。
目前NCCN指南新版推荐西妥昔单抗宜与伊立替康为主的方案的联合治疗，并强烈推荐对于初治Ⅳ期或手术后复发转移的结直肠癌患者，进行原发肿瘤或转移病灶的KRAS基因检测，以便为后续治疗方案的选择做计划，为规范化治疗理念下开展个体化治疗提供重要依据。
（二）帕尼单抗
一项Ⅲ期临床研究对经标准化疗失败、EGFR阳性的转移性结直肠癌患者，随机予以帕尼单抗单药或最佳支持治疗，纳入463例患者，结果显示，帕尼单抗治疗组在有效率（8% vs0,P<0.001）和PFS （96天vs 60天，P<0.001）上均明显优于最佳支持治疗，两组患者的os时间无差异，主要原因是最佳支持治疗组75%的患者在疾病进展后改用了帕尼单抗治疗。
PRIME研究比较帕尼单抗联合FOLFOX4对比FOLFOX4用于初治转移性结直肠癌患者的疗效及安全性。主要研究终点是PFS,1183例随机分组的患者中，93%患者的组织标本进行了KRAS检测。在该研究中将患者根据RAS基因状态分为RAS野生型和RAS突变型。RAS野生是指KRAS和NRAS的外显子2,3和4均野生，RAS突变是指任何KRAS和NRAS的外显子2,3或4突变。在KRAS野生型的患者中，约20%患者存在NRAS突变。RAS野生型的比例约为48%.今年ASCO报道了PRIME研究中分子标志物分析的结果，显示RAS突变的肠癌患者使用帕尼单抗联合FOLFOX的生存不如FOLFOX组，OS分别为15.6个月和19.2个月（P-0.04）。PFS分别为7.3个月和8.7个月（P=0.01）。该研究提示RAS突变的晚期肠癌患者不能从帕尼单抗中获益。
PACCE试验发现在以奥沙利铂或伊立替康为基础化疗+贝伐珠单抗的治疗组合中加入帕尼单抗，不论KRAS野生型还是突变性，均明显缩短PFS,显著增加治疗毒性。CAIRO2试验也得到了类似的结果，该试验是在含有卡陪他滨、奥沙利铂和贝伐珠单抗的治疗组合中加入西妥昔单抗。这两项随机Ⅲ期临床试验的结果均表明一种以上的生物靶向制剂联合应用并没提高疗效，反而增加了治疗岗性，由此，专家组强烈反对同时应用贝伐珠单抗和西妥昔单抗或帕尼单抗。
尽管K-ras基因突变预示着对抗EGFR单抗治疗无效，但很多K-ras基因野生型的患者也对抗EGFR单抗治疗无效。因此，许多研究探索了位于K-ras基因下游的很多因素，期望能寻找到更多的分子标志物来预测西妥昔单抗和帕尼单抗的疗效。现有的资料提示患者存在BRAF V600E突变时，在非一线治疗中使用抗EGFR单抗治疗是无效的，但是如果在一线治疗中将EGFR单抗加入到FOLFOX或FOLFIRI方案中，可能仍然可以给突变患者带来一些生存获益。目前，美国NCCN指南推荐在患者被诊断为K-ras野生型的Ⅳ期肿瘤时，应对肿瘤组织（原发灶或者转移病灶）进行BRAF基因检测。EGFR的表达及其表达强弱、EGFR突变、EGFR配体包括表皮调节素和双调蛋白等的表达、PIK3CA突变、PTEN蛋白表达与抗EGFR单抗的疗效的关系也得到关注，但迄今未推荐应用于临床，仍需更大样本的研究证实。
三、EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂
EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制刺（TKIs）也是目前研究的热点之一，包括可逆性的抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼和不可逆性抑制剂如EKB-569等药物。这类药物主要的不良反应是乏力、腹泻和座疮样皮疹，但多数患者可耐受。
1.吉非替尼（gefitinibZD1839,lressa） 吉非替尼是一个小分子苯胺喹唑啉化合物，选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶，一项Ⅱ期临床试验中，27例晚期或转移性结直肠癌患者单用吉非替尼每天750mg的结果，24例有客观反应，8例SD（中位时间2.2个月），其中5例肿瘤有缩小。Fisher等报告了一项吉非替尼联合FOLFOX4治疗转移性结直肠癌的Ⅱ期临床研究，56例患者根据前期是否经过治疗分为两组，在未经治疗组中，PR达78%,在经过前期治疗组中，PR达36%.主要不良反应是粒细胞减少、腹泻、恶心和呕吐。
2.厄洛替尼（erlotinib,OSI-774,tarceva） 厄洛替尼也属于喹唑啉家族复合物，可逆的ATP竞争性抑制剂，对EGFR过表达的肿瘤细胞EGFR自身磷酸化有明显的抑制作用。Townsley等在一项Ⅱ期临床试验中，单用厄洛替尼150mg/d口服治疗38例转移性结直肠癌，39%的患者达到SD,并且SD的患者疾病中位进展时间达到116天，另外，厄洛替尼联合卡培他滨，奥沙利铂治疗先前化疗失败的晚期结直肠癌，PR达20%,SD达到64%.
3.其他小分子 TKlsEKB-569为4-胺喹啉衍生物，不可逆抑制EGFR酪氨酸激酶活性，选择性作用于EGFR和HER2在体外有较好的活性。现已发现EKB-569对EGFR或HER2过表达细胞的生长有明显的抑制作用，其抑制作用与G0,G1期不可逆停滞有关。Fplprecht等报告了EKB-569联合Folfiri方案一线治疗晚期肠癌的I期临床试验的初步结果，有效率达到38%,疾病控制率达到83%.
小分子TKls用于晚期肠癌的治疗应用研究尚未能获得实质性进展，仍有待于进一步研究以获得可靠的循征医学证据。
四、regorafenib
regorafenib是一种口服多靶点的酪氨酸激酶抑制剂。CORRECT试验纳入760例经现有标准治疗失败的晚期肠癌患者，随机分配到regorafenib加最佳支持治疗组和安慰剂加最佳支持治疗组，结果显示regorafenib组患者的中位OS为6.4个月，而安慰剂组的mOS仅为5个月，两组的中位PFS分别为2个月和1.7个月，提示对于现有标准治疗失败的转移性结直肠癌患者，regorafenib治疗可延长总生存期和无进展生存期。与regorafenib治疗相关的最常见不良反应包括虚弱或疲劳、食欲减退、肢端红肿症、腹泻、黏膜炎、体重减轻、感染、高血压和发声刚难。基于此项研究，2012年9月，美国FDA批准regorafenib用于之前已接受5-FU、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗VEGF和抗EGFR治疗失败的晚期肠癌患者。
五、靶向药物之间的对比
2013年ASCO会议上报道的FIRE-3研究是第一个报道的西妥昔单抗联合FOLFIRI和贝伐珠单抗联合FOLFIRI头对头用于KRAS野生型的晚期肠癌患者中的研究。该研究的主要终点是ORR.共有592例患者接受随机，西妥昔单抗组有一例发生早期死亡，13例出现过敏反应，28例因为其他原因出组，贝伐珠单抗组有4例出现早期死亡，20例因为其他原因出组，最终有526例患者可评估疗效，两组患者在临床特征上基本均衡，ITT人群中西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组的有效率分别为62.0%和58.0% （P=0.183），可评估人群（完成3个周期的化疗和基线后至少一次的CT评估）中两组的有效率分别为72.2%和63.1% （P=0.017）。在PFS方面，西妥昔单抗组和贝伐单抗组分别为10.0个月和10.3个月（P=0.547）0让人意外的是在OS方面，两组之间的差异达到3.7个月，西妥昔单抗组和贝伐单抗组分别为28.7个月和25.0个月（P=0.017）。关于两组病人之间生存差异的具体机制尚不清楚。OS的影响因素很多，包括后续治疗的影响，贝伐单抗组二线治疗可能是FOLFOX或者XELOX联合西妥昔单抗，目前该研究中两组患者中的转移灶手术切除率以及肿瘤退缩大小等的具体数据尚未公布，从总体上来说FIRE-3的主要终点是阴性的，次要终点OS的延长是否会改变现有的临床实践则是智者见智仁者见仁的问题。尽管尚有很多详细的数据以及机制未明确，FIRE-3研究是两个靶向药物头对头直接比较的首个研究，我们也更加期待正在进行的FOLFOX\FOLFIRI联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗的头对头试验CALCB 80405的结果。
六、结论
目前在临床试验中研究的新靶向药物有很多，已被证明最有效的单克隆抗体包括hevaclzumab（VEGF抑制剂）和celuximab（EGFR抑制剂）。两者在随机的临床试验中均显示出显著的疗效。Ⅱ、Ⅲ期的随机临床试验结果表明，这两种单克隆抗俸应用于结直肠癌患者，能延长疾病无进展时间及总生存时间，结果优于最佳化学治疗，且这两种药无论是单用还是与化疗联合，均有很好的耐受性。
大肠癌靶向治疗虽然显示了一定的治疗效果，但是如何将靶向治疗和传统治疗相结合，如何进行用药的个体化问题以及如何降低耐药的发生这些问题仍然亟待解决。随着分子生物学的进展和基因工程技术的完善，目前对于肿瘤的靶向治疗提出了基因靶向治疗的新概念，将靶向治疗技术和肿瘤的基因治疗研究相结合，相信这一技术的应用必将对肿瘤的治疗产生新的深远影响. |
