研究表明，使用免疫疗法与检查点抑制剂atezolizumab(Tecentriq，Genentech)联合使用的新方法，无论是单独使用还是与MEK1/2抑制剂cobimetinib(Cotellic，Roche)联合使用，没有显示出超过regorafenib(Stivarga，拜耳)治疗的获益。

这项研究包括超过360例mCRC患者，其中至少两种既往化疗方案失败，表明单独使用atezolizumab或与cobimetinib联合治疗，与雷格拉菲尼相比，总体生存率，客观反应或无进展生存率均有改善。

结果可能与以下事实有关：对于大多数患者(90%)，肿瘤以微卫星稳定性为特征，而具有微卫星不稳定性的肿瘤已显示对免疫疗法有反应。

研究细节

对于化疗失败的mCRC患者，预后较差;中位生存期为6～8个月。

此外，占绝大多数病例的微卫星稳定性mCRC由于缺乏肿瘤浸润淋巴细胞而被认为是免疫排除的，而单药免疫治疗显示出最小的活性。

然而，临床前期证据表明，阿唑珠单抗和cobimetinib联合可以增加抗肿瘤T细胞反应，而经过预处理的mCRC患者的1b期研究表明，联合用药具有临床活性并且耐受性良好。

因此，研究人员对363例不能切除的晚期CRC或mCRC患者进行了第3阶段多中心、开放标记的IMblaze370研究，这些患者接受≥2个化疗前方案且ECOG表现状态为0-1。

患者以2：1：1的比例随机分配接受atezolizumab 840 mg联合cobimetinib 60 mg(A + C)或atezolizumab 1200 mg(A)或regorafenib 160 mg(R)直至临床无获益。

主要终点是A + C与R与A与R的总体生存率。根据第一次转移诊断后RAS突变状态和时间的延长对患者进行分层。

三个治疗组平衡良好。中位年龄约为58岁，约60%的患者为男性。

这些患者中约1/3(30%)在18个月前被诊断为第一次转移，约25%的患者接受了3次以上的治疗方案。

研究人员指出，约90%的患者具有微卫星稳定性疾病，并且其中已经测试PD-L1表达的肿瘤的患者中有34%～43%显示出至少1%的表达。

A + C组的中位总生存期为8.9个月，A组为7.1个月，而给予regorafenib的患者的中位总生存期为8.5个月。12个月存活的患者比例分别为38.5%，27.2%和36.6%。

两组之间的生存率没有显著差异。对于A + C与R，风险比为1.00(P = 0.9871);对于A vs R，风险比为1.19(P = 0.3360)。

亚组分析显示治疗之间存活结果的差异很小，包括当通过RAS突变状态和微卫星不稳定性对患者进行分层时，尽管A + C在非白人患者中的表现显着优于R，总生存风险比为0.40。

治疗间无进展生存期也无显著差异，A + C和C的中位数为1.9个月，R为2.0。A + C与R的危险比为1.25; A和R的比率是1.39。

客观反应率在治疗之间也几乎相同，A + C为2.7%，A和R为2.2%。疾病控制率分别为26.2%，21.1%和34.4%。

A + C和R与3-4级不良事件发生率最高相关，分别为61%和58%。对于3-4级治疗相关不良事件，发生率分别为45%和49%。相比之下，分别只有31%和10%。

接受A + C治疗的患者更可能有不良事件导致治疗停药，A组为21%，A组为4%，R组为9%。

A + C最常见的不良事件是腹泻(65%)，皮疹(37%)和恶心(37%)。

对于A，最常见的不良事件是疲劳(26%)，食欲下降(24%)和恶心(21%)。对于R，最常见的不良事件是掌跖红细胞感觉异常综合征(53%)，疲劳(46%)和食欲下降(41%)。

参考资料：World Congress on Gastrointestinal Cancer 2018. Abstract LBA-004,presented June 22, 2018.