目前，丙型肝炎（以下简称丙肝）已成为全球主要的公共卫生问题之一。随着对丙肝病毒（HCV）研究及认识的深入，目前抗HCV药物研发不断升温，并已经有新机制药物获准上市，还有较多研究药物进入了临床试验阶段。以下笔者将就慢性丙肝治疗的临床需要强度、抗HCV药物研发热点、研发与评价面临的临床挑战进行简单梳理，望能给业内相关人士以参考和借鉴。
结合临床需要
1.中国丙肝流行病学状况
慢性丙肝是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%。我国1992~1995年的全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群HCV抗体阳性率为3.2%，估计HCV感染人数为3800万。而2006年全国营养调查人群中慢性丙肝流行状况为：一般人群HCV抗体流行率为0.43%，估计HCV感染人数为510万；HIV感染人群HCV抗体流行率为60%~90%，估计HCV感染人数为60万；血液透析人群HCV抗体流行率为20%~50%，估计HCV感染人数为7万。国内流行病学及临床专家认为，2006年的数据较为准确。目前，国外申请人多引用我国1992~1995年的资料或国际卫生组织（WHO）的资料，过高地估计了我国丙肝患者数量，与我国目前实际情况不符合。
2.慢性丙肝治疗的目标和现状
有效抗病毒治疗可改善慢性丙肝患者长期生存率与生活质量。抗病毒治疗的长期目标为降低与HCV感染相关的肝硬化、肝衰竭与肝细胞癌的发生率，降低与HCV感染相关的病死率，改善患者生活质量。HCV感染一般病情进展缓慢，抗病毒疗效评价多采用短期的临床指标，包括病毒学应答、生化学应答与肝组织学应答等指标。其中病毒学应答指标中的持续病毒学应答（SVR）是当前评价疗效的最主要指标。
聚乙二醇干扰素（PegαIFN，P）联合利巴韦林（RBV，R）的方案是慢性丙肝抗病毒治疗的“标准方案”（SOC）。IFNs调节宿主对病毒感染的免疫应答，RBV为口服抗病毒药物，可增加宿主对IFN的应答。HCV基因型是影响慢性丙肝患者抗病毒治疗应答的重要因素，HCV不同基因型患者的治疗疗程与方案不同，基因2/3型患者可较其他基因型患者减少药物剂量并缩短疗程。基因1型患者完成治疗后24周的SVR约为42%~46%，而基因2/3型的SVR达到76%~82%，但仍有大约50%的基因1型患者和40%的基因4型患者没有达到SVR，原因是SOC对于这些患者并不能起到很好的抑制病毒的作用，故HCV基因1型和4型通常被称作难治性基因型。
在我国《慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家共识》以及其他国家或学会以往的相关指南中，HCV基因1型及4~6型初治SOC的疗程为48周，基因2型及3型初治SOC的疗程为24周。
国际上丙肝治疗新进展是，2011年美国食品药品管理局（FDA）批准了telaprevir和boceprevir两个小分子药物。这两个蛋白酶抑制剂的上市，改进了以往十多年来丙肝的治疗效果，包括：显示了对既往SOC治疗无效患者的疗效、缩短了治疗时间，这在丙肝治疗领域是比较大的突破。
基于近两年的研究结果和上述两个新药的上市，2011年美国肝脏病研究学会（AASLD）的《基因1型慢性HCV治疗指南》和欧洲肝脏研究学会（EASL）的《HCV感染诊治指南》中，已经开始采用应答指导治疗（RGT）的方式用药，将部分患者的疗程缩短至24周。
3.慢性丙肝中未被满足的治疗需求
现有SOC本身存在一些治疗禁忌证，也存在较多和比较严重的不良反应。比如干扰素可引起骨髓抑制、精神异常、诱导发生甲状腺疾病及糖尿病等，而利巴韦林可引起溶血性贫血和消化道不良反应，也限制了SOC标准剂量和标准疗程的使用。虽然现有的SOC对丙肝的治疗已经取得了一定的疗效，但是仍有部分经SOC治疗无效或复发的患者，以及因干扰素不良反应不能耐受治疗的患者存在。另外，还没有药物获得正式批准用于伴有肝硬化肝功能失代偿、合并人免疫缺陷病毒（HIV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染、接受透析治疗、接受肝移植的丙肝患者的治疗。这些患者对治疗的需求最为强烈。同时，目前对丙肝的治疗仍有改善的空间，如改良SOC以提高疗效、改善安全性和耐受性、缩短治疗疗程、减少给药次数、为亚组人群提供治疗选择、改注射为口服给药途径（或研究无干扰素的治疗方案）等也是临床的需求。
药物研发正热
该适应证领域研发热点主要集中在以下三类：
1.新型干扰素及干扰素新剂型
PEGαIFN为目前治疗HCV标准方案中的基础药物，因其主要通过免疫调节作用发挥抗病毒疗效，不良反应难以避免。因此，对干扰素的研究在于提供使用更方便的剂型、更有效安全，以提高依从性。
2.直接抗病毒药物（DAA）
干扰素治疗的主要目的是增强对病毒的自然免疫反应，而新的治疗理念是特异性靶向抗HCV治疗。其药物作用靶点是HCV复制需要的各种酶（如蛋白酶抑制剂和多聚酶抑制剂），或者影响宿主与病毒相互作用的药物，如亲环素抑制剂（亲环素为病毒入侵宿主细胞所必需）。
HCV基因组为编码结构蛋白和非结构蛋白，前者组成外膜和核衣壳，后者为病毒复制所必需，也是直接影响HCV复制的新药所作用的靶点。非结构组分包括蛋白酶和解螺旋酶（NS2、NS3和NS4A）、将复制复合体锚定至细胞质内膜的蛋白NS4B、RNA结合蛋白NS5A和RNA依赖的RNA多聚酶NS5B。还有两种病毒蛋白酶NS223和NS3——NS223裂解NS2/3位点，而NS3催化NS3/4A、NS4A/B、NS4B/5A和NS5A/B的裂解。NS4B为NS3的辅助因子，可增加其蛋白酶活性。
酶抑制剂NS3抑制NS3蛋白酶活性，阻断复制所需HCV蛋白的加工；NS5A抑制剂抑制NS5A活性（NS5A是病毒复制所必需的多功能蛋白），阻断病毒复制；NS5B抑制剂抑制NS5B
RNA复制酶，阻断病毒基因组复制。telaprevir和boceprevir即为NS3/4A蛋白酶抑制剂。目前仍有一些NS3蛋白酶和NS5B多聚酶抑制剂处在临床研究阶段。
亲环素抑制剂为另一类针对HCV靶点的药物，亲环素抑制剂的主要作用机制是影响病毒与宿主间的相互作用。亲环素B是NS5B的辅助因子，新出现的抗病毒药物的作用靶点是阻断亲环素B。
3.新药联合治疗
如前所述，新的靶向治疗药物与干扰素联合均有协同作用。研究发现，对亲环素抑制剂产生抵抗的复制活跃细胞对于蛋白酶抑制剂、多聚酶抑制剂及干扰素仍敏感。而且，其对于野生型菌株及耐蛋白酶抑制剂和多聚酶抑制剂的菌株仍有抗病毒活性。有研究显示，蛋白酶抑制剂联合多聚酶抑制剂发挥了协同抗病毒作用，且耐药菌株的出现几率较单药治疗时小。
新药联合治疗的研究正在向以下趋势发展（1）DAA + P/R 三药联合；（2）2-3 DAAs + P/R 四药以上联合；（3）IFN-free （2 DAAs +/- R，3 DAAs +/- R）即去除干扰素的小分子化合物的联合。
面临诸多挑战
当前，慢性丙肝抗病毒药物研发与评价面临着临床挑战。
境外机构看中我国巨大的丙肝治疗市场，在我国大量申报国际多中心临床试验，并拟在我国开展首剂临床试验。但是，基于下述几种因素，这些临床试验，尤其是国际 |
