骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一类造血干细胞恶性克隆性疾病，因缺乏有效治疗手段，往往病情重、疗效差、病死率高。早在20年前，MDS治疗手段十分贫乏，仅限于成分输血、抗感染等支持治疗。近年来，随着血液学及相关学科的飞速发展，MDS治疗取得较大进展，如今，无论低危MDS还是高危MDS均已有多种治疗选择。5-氮杂胞苷、雷利度胺、地西他滨已被美国FDA批准用于MDS治疗[1-3]，加上祛铁药物及EPO、G-CSF等造血刺激因子，MDS治疗策略较以往大为改观。不仅如此，促血小板生成类药物以及多种药物联合应用对于MDS的疗效也正在积极探索中。MDS的治疗前景更加令人憧憬。现对MDS目前的治疗理念和基本策略作一概述。
目前，基于不同危险度实施分层治疗是MDS治疗的主导思想[4]。低危MDS包括FAB分型及WHO分型中骨髓原始细胞<5%的亚型[RA，RARS，RCUD，RCMD，MDS-U，MDS del(5q)]及IPSS积分≤1.0(IPSS Low，Int-1)的患者；高危MDS包括骨髓原始细胞>5%(RAEB-1，RAEB-2)的亚型或IPSS积分≥1.5(IPSS Int-2，High)的患者。
就总体治疗目标来说，低危MDS治疗致力于减小输血需求、恢复骨髓有效造血及提高生活质量，多采用对症支持、刺激造血、改善骨髓造血微环境等治疗；高危MDS则旨在降低异常克隆负荷，争取获得部分缓解(PR)或完全缓解(CR)以延长生存时间，多采用大剂量化疗、去甲基化治疗及造血干细胞移植等治疗。
一、支持治疗
无论对于低危还是高危MDS，支持治疗均是所有治疗方案的基础。
支持治疗包括红细胞输注(缓解贫血症状)、血小板输注(改善严重血小板减少及其引起的出血)、抗生素的应用(对抗真菌、细菌、病毒感染)、祛铁治疗(缓解高铁负荷)以及氨基己酸等抗纤溶药物的应用。对于血清巨细胞病毒(CMV)阴性的患者，应输注CMV阴性的血制品；对于将来可能进行造血干细胞移植的患者，应输注照射过的红细胞。支持治疗还包括临床各项指标的监测、心理情感上的支持及生活质量的评估等。
二、低危MDS患者的治疗
治疗策略：具有5q-核型异常者应使用雷利度胺治疗；贫血患者根据血清促红细胞生成素(EPO)水平进行分组：EPO≤500 mU/ml、环形铁粒幼细胞<15%者给予EPO治疗，若有反应，先继用原有剂量而后逐渐减至维持剂量，若反应不佳可加用G-CSF；EPO≤500 mU/ml、环形铁粒幼细胞≥15%者直接给予EPO＋G-CSF治疗；以上无反应者可考虑5-氮杂胞苷、地西他滨或移植等方案。血清EPO>500 mU/ml者，可给予去甲基化药物治疗。
1. 造血刺激因子：
造血刺激因子包括EPO、G-CSF、GM-CSF等单用或联合使用。一系列研究结果显示，EPO单用或与G-CSF联用治疗低危MDS的总体反应率可达40%左右[5]。尽管近年来有研究发现实体肿瘤患者的生存期缩短可能与应用EPO有一定相关性[6]，但绝大多数研究仍证实了EPO对于成年MDS改善贫血、脱离输血依赖的有效性和安全性。
三项大宗病例回顾研究发现EPO能带来显著的生存优势，可能与其改善输血依赖继而减轻高铁负荷的作用有关[7-9]。其中一项研究涵盖162个临床试验、长达20年的时间，将1587例以EPO为基础治疗的MDS患者与1005例未用EPO者进行比较，发现应用EPO者生存时间长达2年，显著高于未用EPO组。亦有多项研究发现长期应用EPO及G-CSF并未使MDS患者出现转白时间或生存期的缩短，反而能够减小MDS患者的转白率、改善生存期[10]。
基于以上这些研究，NCCN仍推荐EPO用于有症状的贫血患者，但以120 g/L作为血红蛋白的目标值，达到120 g/L时应停用EPO。
Hellstr?m-Lindberg等[11]建立了一个预测患者对EPO疗效的模型。依据血清EPO水平及输血需求进行分组，每月红细胞输注量较低(<2 U)且血清EPO水平亦较低(<500 mU/ml)者对EPO反应较好，反应率可达74%；每月红细胞输注较高(≥2 U)同时血清EPO水平亦较高(≥500 mU/ml)者对EPO反应较差，仅有7%的反应率；而高输血需求、低EPO水平者以及低输血需求、高EPO水平者属于中间组，有23%的反应率。该模型对于临床上治疗决策的选择具有一定指导意义。
2. 雷利度胺：
具有5q-核型异常的MDS患者，雷利度胺是最佳选择。雷利度胺是沙利度胺的类似物，其作用机制包括调节受体后信号通路、抗血管生成、改善骨髓微环境以及对于恶性克隆的细胞毒作用。
一项临床Ⅱ期试验对于雷利度胺治疗低危、具有输血依赖的5q-MDS患者的疗效进行研究。148例患者应用雷利度胺治疗，10 mg/d,28 d一个疗程或10 mg/d，用21 d,28 d一个疗程。其中99例患者(67%)获得脱离输血且均有分子遗传学的改善，分子遗传学的CR率可达到45%。随访结果显示，平均脱离输血持续时间为2.2年，脱离输血患者约有1/3于治疗3年后仍维持脱离输血状态，而其余患者最终复发，再度出现贫血及输血依赖，伴随5q-克隆的复现。
雷利度胺疗效好的患者约有一半会出现3～4级的骨髓抑制。目前认为预示雷利度胺疗效好的因素包括低龄、MDS病程较短、输血需求较低及出现治疗相关血小板减少。治疗前8周内血小板下降超过50%者以及原中性粒细胞正常但在用药后下降超过75%者明显具有较高的治疗反应率，较骨髓抑制较轻者易于获得脱离输血[12]。此外，治疗相关的血小板减少常提示着5q-克隆的清除。
临床上，雷利度胺有时也用于输血依赖但不具有5q-异常的低危MDS患者。有研究显示，215例非5q-MDS患者应用雷利度胺治疗，56例(26%)获得脱离输血，与单纯支持治疗的低危MDS者(29%)相似，反应持续时间亦少于5q-患者，仅有41周。同时，对于这类患者，明显的骨髓抑制仅见于20%～25%的患者，且与获得脱离输血并无明显相关性[13]。
总而言之，目前认为雷利度胺作用于5q-MDS患者可发挥直接的清除恶性克隆的效应；而对于非5q-的低危MDS患者疗效不佳。
3. 祛铁治疗：
对于低危MDS患者因长期血制品输注而导致铁过载者，需进行祛铁治疗。慢性铁超载对于机体危害较大，尤其可损害肝脏、心肌及内分泌功能。当铁负荷过重超过转铁蛋白结合能力时，非转铁蛋白结合铁增高，与氧分子结合产生羟基及氧自由基，可发生脂质过氧化反应损伤细胞膜、蛋白及DNA，继而导致器官的损伤。及时的祛铁治疗可以逆转铁过载带来的一系列不良反应，如减少心肌细胞的铁蓄积等。
常用的祛铁剂包括去铁胺、去铁酮及地拉罗司，前者皮下注射，后两者为口服制剂。当患者红细胞输注量达到20～30 U或血清铁蛋白>1000 ng/ml时，应及时给予祛铁治疗。尤其对于将长期靠输血维持的低危MDS患者以及已有心脏或肝脏功能异常者，祛铁治疗更有必要。在祛铁治疗过程中，应监测血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度及易受累器官和系统(心、肝、内分泌等)的功能，将铁蛋白水平控制在<1000 ng/ml。
三、高危MDS患者的治疗
治疗策略：
根据年龄、一般状况、是否有其他并发症等将高危MDS患者分为能够耐受高强度治疗组和不能耐受高强度治疗组。前者可根据是否有合适供体选择造血干细胞移植或大剂量化疗、去甲基化药物等治疗；后者给予5-氮杂胞苷/地西他滨等去甲基化药物治疗。
1. 5-氮杂胞苷：5-氮杂胞苷合成于1963年，最早用于急性髓系白血病(AML)化疗，CR率达17%～36%。后续研究发现，该药用于治疗MDS患者可获得60%的总反应率(CR 7%，PR 16%，血液学改善37%)，显著高于支持治疗(5%)。在疾病早期使用该药可延缓转白时间、改善生存，提示该药具有延长疾病稳定期的作用[2]。于是，Silverman等[14]于2006年对当时关于该药治疗MDS的研究进行总结，结果显示总CR率为10%～17%，PR极少，23%～36%获得血液学改善，虽生存期无明显延长，但可明显延缓转白时间，对于高危MDS疗效较好。为此，该药被FDA正式批准用于治疗MDS，剂量为75 mg·(m2)－1·d－1，皮下注射7 d，每月一个疗程，其主要毒性为外周血细胞减少、胃肠道反应等。
随后的一项临床随机试验将5-氮杂胞苷用于治疗高危MDS，与传统治疗方案(支持治疗基础上的小剂量或大剂量化疗)相比较，发现5-氮杂胞苷组的CR＋PR率显著高于对照组(29% vs.21%)[15]，并有研究发现5-氮杂胞苷可以显著延长高危MDS的总生存期及转白时间，进一步证实了5-氮杂胞苷对于高危MDS的显著疗效[16]。
2. 地西他滨：
地西他滨(5-氮杂-2′-脱氧胞苷)，是5-氮杂胞苷的核苷类似物，于1964年合成，最初同样用于AML化疗。地西他滨治疗MDS的总反应率达49%,30%患者可获得分子遗传学改善[17]，IPSS高危组总反应率可达64%，其治疗MDS的效果与5-氮杂胞苷较为相似[18]。
后来的一项临床Ⅲ期随机试验将地西他滨用于IPSS中危-1(31%)、中危-2(44%)及高危(26%)MDS，与支持治疗组相比较，发现其中中危-2及高危MDS患者具有更高的反应率、生存优势和较长的缓解持续时间、转白时间。总体缓解率(CR＋PR)为17%，另13%获得血液学改善。支持治疗组的转白或死亡风险是地西他滨治疗组的1.68倍[19]。由此，基于以上研究及另外三项临床试验，地西他滨正式获得FDA批准用于治疗MDS患者，剂量为15 mg/m2，静脉注射持续3 h，每8 h一次，连续3 d,6周一个疗程，不良反应与5-氮杂胞苷相似，即外周血细胞减少。
由于3 d方案患者需住院治疗，费用较为昂贵，且6周疗程不易坚持，多数患者完成的总疗程数较少。目前，关于地西他滨较低剂量、适于门诊给药的其他给药方案正在研究中。Kantarjian等[20]通过对115例高危MDS患者的研究提出三种地西他滨低剂量的新给药方式，包括20 mg/m2静脉给药，每日一次，共5 d；10 mg/m2皮下注射，每天两次，共5 d；10 mg/m2静脉给药，每天一次，共10 d。3种方案每疗程总量均为100 mg/m2(3 d方案为135 mg/m2)。结果显示，总CR率为35%，总PR率35%，总体反应率达70%，平均缓解持续时间为20个月，平均生存期22个月，疗效显著好于3 d给药方案。以上三种方案的CR率依次为39%、21%及24%，显示第一种即5 d静脉给药方案显著优于另外两种，是较为合理且优化的标准方案[21]。
关于MDS患者应用地西他滨治疗出现最初改善的时间，Steensma等[22]研究结果显示，82%获得改善(包括CR、骨髓CR、PR及血液学改善)的患者出现在第二个疗程后，中位时间为1.7个月。血液学改善中血小板反应较早，而血红蛋白较慢。至于达到CR的时间，大多数患者在2～3个疗程后获得CR，而4个疗程后仍未获得任何改善者以后亦很少达到CR。
影响地西他滨疗效的因素包括是否为初治患者及疗程数是否足够。初治患者的疗效显著好于既往接受过治疗的患者，中位生存时间亦长于曾接受治疗患者，故而推荐新诊断的MDS患者应尽早选择地西他滨治疗[21]；地西他滨的CR率和平均生存时间与患者接受的平均疗程数呈显著正相关，因此足够的疗程数对于地西他滨治疗亦十分重要[19,21]。
3. 大剂量化疗及移植：
大剂量化疗包括阿糖胞苷(Ara-C)、去甲氧柔红霉素(idarubicin，IDA)、氟达拉滨(fludarabine，Flu)、拓扑替康(topotecan)等药物联合的化疗方案。高危MDS及MDS转白者具有缓解率低、复发率高、病死率高等特点。近年来，IA方案用于高危MDS的治疗，缓解率优于既往的柔红霉素、阿克拉霉素加Arac-C等方案[23]。Flu或和IDA联用亦可带来较好的缓解率及生存时间[24]。拓扑异构酶抑制剂拓扑替康＋Arac-C方案治疗MDS的CR率及生存率与IA方案相似，治疗相关死亡率低于IA方案，同时IA联合拓扑替康方案亦可获得较好疗效[25]。大剂量化疗的同时，支持治疗亦必不可少，如G-CSF等造血刺激因子的应用[26]。
高强度治疗可改善MDS患者的自然病程，但同时治疗相关死亡率亦较高，尤其对于造血干细胞移植患者。移植对于MDS患者虽有潜在的治愈可能，然而多数患者寻找相合供体较为困难，且移植相关死亡率在20%～30%之间，风险较大[27]。关于移植时机的选择，一项多中心回顾研究认为，低危及中危-1 MDS患者不宜在病程早期选择移植，而中危-2及高危MDS患者诊断时即可考虑移植[28]。至于移植究竟应该在缓解前还是缓解后进行尚未获得定论。
四、新的治疗选择及展望
目前，促血小板生成药物对于低危MDS的疗效正在研究中。Romiplostim是一个作用于血小板生成素(TPO)受体的肽体蛋白，是FDA批准的用于慢性血小板减少性紫癜(ITP)的升血小板药物。在临床Ⅰ/Ⅱ期试验中发现，44例MDS患者应用该药治疗，中位血小板数目有所升高，19例(46%)患者可获得持续的血小板升高，高剂量组可发生严重的治疗相关不良反应。另有用于治疗高危MDS的升血小板药物亦正在研究中。
克罗拉滨是单药治疗高危MDS的另一个选择。克罗拉滨被FDA批准用于儿童急性淋巴细胞白血病的治疗。有研究将其用于治疗61例高危MDS及AML，其中52%患者曾经接受过去甲基化药物治疗，总CR率为30%，去甲基化治疗失败者CR率为13%。
此外，TLK199，谷胱甘肽-S转移酶P1-1抑制剂治疗低危MDS的疗效正在研究中。一项临床Ⅰ期试验显示其血液学改善率为38%[29]。进一步的给药方案及Ⅱ期试验正在进行中。
下一阶段，MDS治疗的发展趋势将是多药联用的联合方案，如以雷利度胺为基础联合应用EPO、TPO及去甲基化药物，以及在去甲基药物基础上合用造血刺激因子、组蛋白去乙酰酶抑制剂及CD33单抗等。
总而言之，现阶段MDS的总体治疗策略是依据不同危险度实施分层治疗。低危MDS患者在支持治疗基础上给予造血刺激因子(EPO或和G-CSF联用)治疗，具有5q-核型的患者首选雷利度胺治疗；高危MDS患者根据能否耐受高强度治疗选择大剂量化疗、造血干细胞移植及DNA甲基化转移酶抑制剂等治疗。新的治疗选择如血小板生成素受体激动剂以及多种药物的不同联合方案正在进一步研究中，预示着MDS的治疗将不断取得新的突破。 |
