恶性淋巴瘤是原发于淋巴结及其他器官中的淋巴组织的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在过去的三十年里，非霍奇金淋巴瘤在世界范围内的发病率几乎增长了一倍。人口老龄化、HIV感染和环境污染可能是其发病率增长的原因。在治疗方面，新化疗方案不断涌现。以侵袭性非霍奇金淋巴瘤为例：第一代化疗方案包括COP （或CVP）、CHOP、MOPP、HOP、CHOP-Bleo/BACOP和COMLA；第二代化疗方案包括COP-BLAM、ProMACE-MOPP、M-BACOD 和m-BACOD；第三代化疗方案包括COP-BLAM III、COD-BLAM IV、MACOP-B、ProMACE-CytaBOM以及大剂量ADM+Ara-c[1]。虽然第二代和第三代化疗方案较第一代化疗方案更为强烈，但Fisher等对1138名患者开展的一项前瞻性随机研究显示，m-BACOD、ProMACE-CytaBOM和MACOP-B等方案在增加毒性的同时，3年无病生存率和3年总生存率方面并不优于CHOP方案[2]。CHOP方案成为治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤的“金标准”。然而这也提示传统细胞毒化疗药物进一步提高恶性淋巴瘤临床疗效的空间可能十分有限。
20 世纪80 年代中期以来, 肿瘤生物治疗逐渐成为继手术治疗、放射治疗和化学治疗三大常规治疗后的第四种治疗模式。它通过调节抗肿瘤免疫反应或者调节肿瘤生物学行为（生长、凋亡、分化、转移、血管生成等）达到抗肿瘤目的，包括体细胞治疗、细胞因子、单克隆抗体、核酸等生物大分子治疗以及特异性靶向肿瘤信号转导通路的小分子药物治疗。与细胞毒性药物相比，生物治疗具有自身的特殊性，主要表现为：①治疗“个体化”;②生物治疗非细胞毒性，副反应较轻，最佳适应证主要是早期恶变或微小恶变;③生物治疗制剂的剂量、生物学效应和临床疗效与毒性存在着非线性关系。实验室质量控制很重要;④恶性肿瘤生物治疗临床试验技术要求不同，如表1。
一、被动免疫治疗
一）单克隆抗体
1）抗CD20抗体美罗华（IDEC-C2B8，Rituximab，Rituxan）
CD20表达于几乎所有的正常B细胞和恶性B细胞，却不表达于干细胞。美罗华是人-鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体，不在人体内引发人抗鼠抗体（HAMA）。其抗肿瘤机制：抗体依赖性的细胞杀伤作用（ADCC）、补体依赖性的细胞杀伤作用（CDC）、诱导肿瘤细胞凋亡和化疗增敏作用。
① 美罗华用于滤泡性非霍奇金淋巴瘤
一项多中心II期临床研究观察了美罗华对166例复发性、难治性滤泡性或转化型非霍奇金淋巴瘤患者的临床疗效。结果总缓解率（OR）为48%，其中完全缓解率达6%，中位肿瘤进展时间为12个月。对于初次治疗有效然后进展的患者，再次接受美罗华治疗的缓解率仍可达40%，中位肿瘤进展时间为17个月[3]。最常见的不良反应包括在输液过程中出现寒颤和发热，偶尔可见低血压。这一临床研究促使美国食品药物管理局（FDA）于1997年11月26日批准美罗华用于CD20阳性的复发性或难治性低度恶性或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤，成为首个批准用于肿瘤治疗的单克隆抗体。由Marcus[4]报告的一项临床III期随机对照研究比较了美罗华联合化疗与单用化疗在滤泡性非霍奇金淋巴瘤一线治疗中的价值（见表2）。
ASCO 2004会议ECOG 1496研究进一步证明将美罗华纳入一线治疗可延长无进展生存期[5]。322例惰性非霍奇金淋巴瘤患者先接受6个疗程CVP方案化疗，随后可评价疗效的305例患者被随机分为两组：一组157例患者接受美罗华维持治疗(375 mg/m2 每周一次静脉注射，共4次。每6月重复一个疗程，共4个疗程)；另一组148例患者为观察组。由于该研究的中期分析已显示美罗华维持治疗组与观察组的中位无进展生存期分别为4.2年和1.5年(p=0.00003)，具有明显优势。因而该研究在2003年11月被提前中止（见表3）。经过2年的随访观察，CVP治疗后美罗华维持治疗组和CVP治疗组的无进展生存率分别为73%和43%，而两组的3/4度毒性无差别。CVP治疗后美罗华维持治疗组和CVP治疗组的总生存率分别为96%和89%。无进展生存期的改善与CVP治疗后残留病灶的组织类型及数目无关，而入组时肿瘤负荷大、滤泡性NHL以及CVP治疗后残留病灶小的患者采用美罗华维持治疗受益最大。
在惰性淋巴瘤的挽救治疗方面，德国低度恶性淋巴瘤研究协作组(GLSG)将147例复发性或难治性滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和淋巴浆细胞性淋巴瘤随机分为FCM（氟达拉滨＋环磷酰胺＋米托蒽醌）联合美罗华治疗组和单用FCM治疗组。对于65例可评价的滤泡性淋巴瘤患者，FCM联合美罗华较单用FCM可提高总缓解率（94% vs75%）、完全缓解率（44% vs 25%）和无进展生存期（p=0.0134）。全组患者的总生存期以联合治疗组更长（p=0.002）[6]。
瑞士临床肿瘤研究协作组(SAKK)Ghielmini等开展了一项美罗华维持治疗的临床研究。共202例滤泡性淋巴瘤初诊病例或耐药/复发病例随机分为美罗华常规方案组和美罗华维持治疗组。后者在第3、5、7和9月分别给予美罗华单次输注。在185例可评价患者中，诱导治疗对初诊患者的肿瘤缓解率为67%，而对经治患者的肿瘤缓解率为46%(p<0.01)。中位随访时间35个月，美罗华维持治疗组的无事件生存率提高了近1倍(23.2个月 vs 11.8个月，p=0.024)，其中对初诊病例最为肯定(36个月 vs 19个月，p=0.009)。维持治疗组的中位缓解持续时间也明显延长(36个月 vs 17个月，p=0.009)。美罗华维持治疗并未增加毒性[7]。
② 美罗华用于弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
1998年，Coiffier等报告了一项由9个中心参加的前瞻性随机II期临床研究，结果显示美罗华单药对54例复发或难治性侵袭性淋巴瘤患者（大部分为弥漫大B细胞性淋巴瘤患者）的总有效率为31%，其中完全缓解率为14%，中位TTP为246天[8]。2001年Vose等报告的一项II期临床研究显示，美罗华联合CHOP（R-CHOP）方案作为33例侵袭性非霍奇金淋巴瘤的一线治疗，总缓解率为94%，其中完全缓解率为61%。其中国际预后指数（IPI）＜2的患者总缓解率为100% (15/15)，完全缓解率为67%（10/15）；而IPI≥2的患者完全缓解率为56% (10/18)，部分缓解率为33%（6/18）。这项研究经长期随访，患者5年无进展生存率为80%，5年总生存率为87%[9]。在这一研究结果基础上，2002年Coiffier等报告了GELA LNH 98.5 III期临床研究，观察R-CHOP方案治疗399例弥漫大B细胞性淋巴瘤患者的，所有患者年龄介于60岁-80岁，平均年龄为69岁[10]。对其中328例患者进行的中期分析显示，R-CHOP治疗组在完全缓解率、（肿瘤进展、复发、更换治疗和死亡）事件发生数、无事件生存率和总生存率方面均明显优于
