低密度脂蛋白(LDL)升高是冠心病的一个危险因素，通过改变饮食能有效控制高脂血症，但是许多病人最终都需要药物治疗。用于治疗高脂血症的药物包括:胆固醇生物合成抑制药(如HMG-CoA还原酶抑制剂，以他汀类药物为代表)、胆汁酸多价鳌合药(如考来烯胺、考来替泊)、高密度脂蛋白(HDL)升高药(如贝特类及烟酸衍生物)以及胆固醇吸收抑制药。
他汀类药物在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）方面有较高疗效，如辛伐他汀和阿托伐他汀。虽然他汀类药物被认为相对安全，它们还是有不良反应，如肌肉疼痛和肝脏毒性。而西立伐他汀（cerivastatin）由于安全性的原因已被迫撤市。对某些高剂量他汀类的安全性问题的考虑给了想尽快进入美国市场的其他胆固醇吸收抑制药（CAI）类药物一个好机会。
默克Merck & Co和先灵葆雅Schering-Plough公司正开发一种包含新型胆固醇吸收抑制药依替米贝（ezetimibe）和默克产品辛伐他汀的药物[1]，该药可能会使辛伐他汀 2006年专利过期后与非专利药的竞争时销售额少下降一些。依替米贝（即Zetia）/Zocor是一日1次固定剂量的复方片剂，为降低胆固醇提供一种新的方法，能通过二种互补的作用机制获得较大幅度的胆固醇降低，同时具有较好的安全性。这表明对所有不能耐受高剂量他汀类药物的病人来说它有很大的好处。他汀类药物单用或与HMG-CoA还原酶抑制药合用于原发性高胆固醇血症，纯合子家族性高胆固醇血症，纯合子家族性胆固醇血症。
Ezetimibe的商品名为Zetia，化学名是1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基]-(4S)-(4-酚基)-2-吖丁啶酮
依替米贝 (Sch-58235)是胆固醇吸收抑制药，由Schering-Plough 开发用于动脉粥样硬化和高胆固醇血症的治疗。2002年11月在美国首次上市，德国，瑞士，英国，瑞典也已上市。公司认为依替米贝与他汀类药合用将有相加性效应，一方面抑制小肠胆固醇吸收，同时他汀类抑制肝的胆固醇生成。2000年5月， Merck与Schering-Plough签署协议共同开发和推广依替米贝和辛伐他汀 (Zocor)的复方片。这种组合显示出可以降低LDL 52%，而单用辛伐他汀为35% 。
依替米贝通过抑制小肠刷状缘胆固醇吸收而降低血胆固醇，它本身也具有微弱的调血脂作用。口服后吸收，并与葡萄糖醛酸苷结合生成活性物质---ezetimibe-葡萄糖醛酸苷，经胆汁和肾排泄。口服后在4～12h内达血药峰浓度，Cmax为3.4～5.5ng/ml。生物利用度在35%～60%之间，消除半衰期约为22h。ezetimibe及ezetimibe-葡萄糖醛酸苷与血浆蛋白结合率高于90%。很多临床研究[3]证实依替米贝可降低LDL-C含量20%，可升高HDL-C含量3%～5%，并可中等程度地降低总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）的含量，在2周内作用达最大效应。
默克公司和先灵葆雅公司正合作开发依替米贝+辛伐他汀复方制剂，用于治疗高胆固醇。 依替米贝期望对LDL，TG的降低，HDL的升高起协同作用。目前在美国已进入三期临床。
药效学
在进行的两个中心，随机，盲法，安慰剂/阳性对照平行试验来评价依替米贝0.25, 1, 或 10 mg 及辛伐他汀10 mg的药效学和药代动力学作用（试验1）, 试验2为依替米贝10 mg 和辛伐他汀20 mg的药效学作用。并评价了依替米贝和辛伐他汀复方制剂的耐受性。82个健康男性，LDL-C >或=130 mg /dl， 每天早晨服用试验药一次，连续14d。试验1 (n=58)，5组受试者，每组11-12人，单独服用辛伐他汀10 mg或依替米贝0.25, 1, 或10 mg或安慰剂；试验2中(n=24)，三组受试者每组8人，单用辛伐他汀20 mg, 依替米贝10 mg, 或合用二者。两个试验中都收集血样测定血清脂质。在两个试验中，副反应通常较轻。在试验1中显示辛伐他汀和依替米贝之间无药物动力学相互作用。14 d时所有治疗相比安慰剂都可显著降低LDL-C浓度，有统计意义(P<0.01) 。 合用依替米贝和辛伐他汀可剂量依赖性的降低LDL-C 和TC，且对HDL-C或TG无明显作用。合用依替米贝10和辛伐他汀10mg或20 mg使LDL-C降低的百分率比单用辛伐他汀高，有统计意义(P<0.01) 。因此可得出结论，每天合用依替米贝剂量到10mg和辛伐他汀10或20mg，耐受性好且相比单用辛伐他汀LDL-C 明显降低。
临床评价
纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)病人有较高的心血管动脉粥样硬化疾病发生率和死亡率。采用多中心，双盲随机试验，HoFH病人使用阿托伐他汀或辛伐他汀。50名HoFH病人严格控制饮食，使用阿托伐他汀40 mg/d 或辛伐他汀40 mg/d (statin-40)。 阿托伐他汀或辛伐他汀80 mg/d (statin-80, n=17); 依替米贝10 mg/d 加阿托伐他汀或辛伐他汀40 mg/d (n=16); 或依替米贝10 mg/d加阿托伐他汀或辛伐他汀80 mg/d (n=17)，使用12周。主要终点指标为LDL-C平均改变百分数。与他汀-80相比，依替米贝加他汀-40/80显著降低LDL-C水平(20.7% vs 6.7%, P=0.007)。在高剂量他汀组， 依替米贝加他汀-80额外降低LDL-C 20.5% (P=0.0001)，而他汀-80.显著降低遗传型HoFH (n=35)LDL-C 浓度。因此依替米贝与阿托伐他汀或辛伐他汀合用，对于HoFH 病人临床可有效降低LDL-C，比现有的最好治疗手段有优势。
在另一个临床试验中，饮食稳定后，经过2-12周的清洗期和4周单盲，安慰剂对照，病人基础LDL-C > 或=145 mg/dl 到< 或=250 mg/dl 且TG <或 =350 mg/dl，随机分入下面10组中的一组，连续使用12周：依替米贝10 mg; 辛伐他汀10, 20, 40, 或80 mg; 依替米贝 10 mg 加辛伐他汀10, 20, 40, 或80 mg或安慰剂。主要疗效指标为基础值到结束时LDL-C 降低的百分数。根据辛伐他汀的剂量，与单用辛伐他汀相比，合用依替米贝和辛伐他汀可降低LDL-C 44%～57%, TG降低20% ～28%， HDL-C升高8% ～11%，且比单用他汀类耐受性好。
最近的研究表明与辛伐他汀合用与单用辛伐他汀相比可多降低C-反应蛋白（CRP）水平近2倍，这是在美国心脏病学会的年会上披露的。当两药合用时CRP水平减少了35%，单用辛伐他汀减少18%。高级研发人员宣称只有不到20%的病人采用如辛伐他汀这样的他汀药治疗能达到预期的LDL目标。
而依替米贝与他汀类合用可减少高剂量他汀类通常的不良反应，且可达到良好的治疗效果。
讨论：
依替米贝的优势，依替米贝与他汀合用可显著增强调血脂作用，使它成为一个有价值的替代产品。然而，由于他汀类不同的价格策略，Zetia与低剂量的他汀类合用在价格上并没有任何优势。实际上，依替米贝与他汀类合用比单用同种高剂量的他汀类药物费用高得多。资料显示[7]阿托伐他汀的高效而价廉使得它成为最具吸引力的选择。一个月80mg的阿托伐他汀价格约为109美元，可降低LDL-C含量54%，而依替米贝/辛伐他汀的费用是204美元。依替米贝与他汀类合用的优势在于合用安全性更高，可减少高剂量用药所致横纹肌溶解以及肝脏毒性和肌肉疼痛的风险。这给很多由于不能耐受高剂量他汀类而不能达到预期血脂目标的脂质失调病人提供了希望。
依替米贝的市场潜力，美国调血脂市场2001年的年收入约为130亿美元，主要由阿托伐他汀(辉瑞)和辛伐他汀(默克)瓜分。辉瑞预计会继续保持阿托伐他汀的市场优势，而默克将会和非专利药竞争。依替米贝目前还不能拯救默克和动摇阿托伐他汀目前的地位，但此复方的专利保护最少持续到依替米贝专利到期的2015年。据Bernstein的分析家指出，医生对降胆固醇药因安全性问题被撤市仍然记忆犹新，对开出任何新的降脂药物处方都持谨慎的态度。首个胆固醇吸收抑制药（CAI）依替米贝的推出自然引起了极大的关注，可以作为不能耐受高剂量他汀类的病人的重要补充，有其一定的市场份额。
参考文献
[1] 崔浩. FDA批准ezetimibe[J].国外医学药学分册,2002,29（5）:128
[2] Meng CQ. Ezetimibe (Schering-Plough) [J]. Curr Opin Investig Drugs,2001, 2(3):389-92
[3] Knopp RH, Dujovne CA, Le Beaut A,et al. eva luation of the efficacy, safety, and tolerability of ezetimibe in primary hypercholesterolaemia: a pooled analysis from two controlled phase III clinical studies[J]. Int J Clin Pract,2003,57(5):363-8
[4] Kosoglou T, Meyer I, Veltri EP,et al. Pharmacodynamic interaction between the new selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe and simvastatin[J].Br J Clin Pharmacol,2002,54(3):309-19
[5] Davidson MH, McGarry T, Bettis R, et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia[J]. J Am Coll Cardiol,2002, 40(12):2125-34
[6] Gagne C, Gaudet D, Bruckert E, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia[J]. Circulation, 2002,105(21):2469-75
[7] 张宇. 几种降胆固酵药的疗效和经济比较[J].国外药讯,2003,(4):41-42
