RNA的杂交导致RNase H-介导的同源mRNA的降解因此apo B-100 蛋白的转录被抑制。
在人肝细胞株(HepG2，Hep3B)和在人和食蟹猴原代肝细胞描述mipomersen的体外药理学活性。在这些实验中，mipomersen以浓度和时间依赖方式选择性减低apo B mRNA，蛋白和分泌蛋白。显示mipomersen作用是高序列特异性。对mipomersen的结合位点位于apo B mRNA编码区，相当于已发表序列 GenBank取出序列号NM_000384.1的第3249-3268核苷酸。
12.2 药效动力学
心 ECG作用
在最大值推荐剂量(200 mg皮下注射) Cmax浓度的3.8 倍，mipomersen不延长QTc间隔至任何临床意义程度。
12.3 药代动力学
在健康志愿者和在有FH和非-FH患者中单次和多次给药mipomersen的药代动力学曾显示在30 mg至400 mg范围mipomersen血浆暴露随剂量增加。
吸收
皮下注射后，典型地在3至4小时达到mipomersen的峰浓度。跨越50 mg至400 mg剂量范围皮下给药后估算的血浆生物利用度相对于静脉给药，范围54%至78%。
分布
Mipomersen在临床相关浓度(1-8 μg/mL)与人血浆蛋白高度结合(≥ 90%)。Mipomersen有血浆分布半衰期约2 至5小时。
每周1次给药时，血浆谷水平随时间增加和接近稳态，典型地在6小时内。
代谢
Mipomersen不是对CYP450代谢的底物，而在组织中通过核酸内切酶被代谢形成较短的寡核苷酸然后为底物被核酸外切酶进一步代谢。
排泄
Mipomersen的消除涉及组织内代谢和排泄，主要在尿中两个方面。在尿中鉴定到和假定较短的寡核苷酸代谢物。在给药后24小时在人中尿回收率有限小于4%。皮下给药后，mipomersen的消除半衰期约1至2个月。
药物相互作用
报道mipomersen和华法林[warfarin]，或between mipomersen和辛伐他汀或衣泽替米贝间无临床意义的药代动力学相互作用。图1和2总结这些研究的结果。
图1：其他药物对Mipomersen的药代动力学的影响
图2： Mipomersen对其他的药代动力学的影响
特殊人群
肾受损
尚未确定有肾受损患者中KYNAMRO的药代动力学[见特殊人群中使用(8.7)].
肝受损
尚未确定有肝受损患者中KYNAMRO的药代动力药代动力学[见特殊人群中使用(8.8)].
13 非临床药代动力学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
在小鼠中一项皮下致癌性研究，给予mipomersen sodium直至104周剂量为5，20，60 mg/kg/周。对mipomersen sodium和小鼠-特异性类似物两者在雌性小鼠中60 mg/kg/wk (根据体表面积比较为临床200 mg/wk全身暴露的2-倍)肝细胞腺瘤和合并腺瘤和癌发生率统计显著增加。这个剂量还导致在雌性小鼠中血管肉瘤和雄性小鼠中皮肤/皮下脂肪纤维肉瘤发生率统计显著增加。
在大鼠中一项皮下致癌性研究，mipomersen sodium被给予直至104周在剂量3，10，20 mg/kg/wk。在雌性小鼠在10 mg/kg/wk，根据体表面积比较小于临床暴露在200 mg/wk剂量，皮肤/皮下组织的纤维肉瘤的发生率和纤维瘤，纤维肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤的合并是统计显著增加。大鼠两种性别在20 mg/kg/wk(根据体表面积比较在200 mg/wk剂量在临床暴露)皮肤/皮下组织的恶性纤维组织细胞瘤发生率统计显著增加。
在一组研究，包括体外细菌回复突变(Ames)试验，一种体外用一种小鼠淋巴瘤细胞株细胞遗传试验，和一种小鼠体内微核试验，Mipomersen不表现出遗传毒性潜能。
在小鼠中在剂量至87.5 mg/kg/wk(根据体表面积比较为临床在200 mg/wk剂量暴露的2倍)Mipomersen sodium对生育能力没有影响。
13.2 动物药理学和/或毒理学
对mipomersen病理学的主要靶器官是肾和肝。这些器官代表化合物最高分布，和表现出显微镜变化反映在巨噬细胞中细胞摄取。Mipomersen最普遍的毒理作用是在许多器官炎症变化谱图，包括淋巴组织细胞浸润和淋巴样器官重量增加，伴有血浆细胞因子，趋化因子和总血清IgG增加。在一项慢性猴研究中，用一个无观察到不良效应水平(NOAEL)10 mg/kg/week(根据跨越种属体表面积比较接近等同于临床200 mg/wk剂量暴露)在2/6用30 mg/kg/week处理12个月猴血管床有明显多灶性内膜增生与混合炎症性浸润。
14 临床研究
在51例HoFH患者的一项多国，随机化(34例KYNAMRO; 17例安慰剂)，安慰剂对照，26-周试验评价每周皮下注射200 mg KYNAMRO作为辅助降脂药物在HoFH个体中的安全性和有效性。功能性HoFH的诊断的确定是通过存在以下临床或实验室标准至少1个：(1)基因检验史在LDLr基因位点处确认2个突变等位基因，或(2)未治疗的LDL-C > 500 mg/dL的记录史和在双亲中至少标准之一(a)10岁前腱和/或皮肤黄色瘤或(b)降脂治疗前升高的LDL-C > 190 mg/dL记录与HeFH符合。在不能得到一个亲本病例，亲本的第一度男性亲属在55岁更年轻前或亲本的第一度女性亲属比60岁更年轻前有冠状动脉病史是可接受的。
KYNAMRO和安慰剂患者间基线人口统计指标特征被很好匹配。平均年龄为32岁(范围，12至53岁)，平均体重指数(BMI)为26 kg/m2，43%是男性，和大多数(75%)为高加索人。在50/51例(98%)患者中，最大耐受的背景治疗降脂药包括他汀类。总共，44/50例(88%)患者是用最大值-剂量他汀类治疗有或无其他降脂药物。3/50例(76%)患者还服用至少一种其他降脂药，大多数常是依泽替米贝 in 37 of 50 (74%) 患者；患者不用LDL血浆置换。KYNAMRO组82%和安慰剂组100%在28周完成疗效终点。对四例患者不良事件对提早终止贡献，所有在KYNAMRO组[见不良反应(6)].
主要疗效终点是LDL-C从基线至28周变化百分率。在28周时，对KYNAMRO组LDL-C从基线均数和中位百分率变化分别是-25%(p<0.001)和-19%。与安慰剂的均数和中位治疗差别分别为-21%(95%可信区间[CI]：-33，-10)和 -19%。表4中列出在28周时通过疗效终点脂质和脂蛋白变化。
HoFH个体中用KYNAMROLDL-C从基线变化的百分率是变异的，范围从增加2%至减低82%。安慰剂组中 LDL-C从基线变化百分率的范围从增加43%至减低33%。图3中报告均数LDL-C百分率随时间的变化。
图3：在HoFH患者中LDL-C均数百分率变化(完成者人群)
16 如何供应/贮存和处置
KYNAMRO以单次使用，2 mL，透明玻璃小瓶或单次使用，1 mL，透明预装有针头注射器供应。每个KYNAMRO单次使用小瓶或单次使用预装注射器装有输送1 mL的200 mg/mL溶液含200 mg mipomersen sodium。
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