1.20-和1.17-倍。
Ospemifene对共同给药药物的药代动力学的影响
华法林
在16例被确定是CYP2C9 (CYP2C9*1/*1或CYP2C9*1/*2)是快速代谢者绝经后妇女中，清淡早餐后(两片面包火腿和奶酪和果汁)给予Ospemifene 60 mg每天1次共12天。在第8天，清淡早餐后1小时给予单剂量华法林10 mg和维生素K 10 mg。对S-华法林有和无ospemifene的几何均数比例(90% CI)Cmax和AUC0-inf分别为0.97(0.92-1.02)和0.96(0.91-1.02)。多剂量ospemifene不显著影响单剂量华法林的药代动力学。未用多剂量华法林进行研究。
奥美拉唑
在14例 绝经后妇女中在下午晚些时候清淡餐后给予Ospemifene 60 mg每天1次共7天。在第8天过夜空腹后，至少10 hrs在早上给予单次20 mg剂量奥美拉唑；第8天不给ospemifene。在浓度3小时时间点对代谢指数(奥美拉唑/5-羟基奥美拉唑)几何均数比值和有和无对ospemifene AUC0-8hr为0.97，不清楚ospemifene是否将影响被CYP2C19代谢药物的药代动力学由于ospemifene和奥美拉唑给药间显著的时间差距。
安非他酮[Bupropion]
在16例绝经后妇女(不是CYP2B6*6纯合子)。每天晚餐后1次给予Ospemifene 60 mg共连续7天。在第8天过夜空腹后，在早上在空腹条件下给予单次150 mg剂量持续释放安非他酮。安非他酮有和无ospemifene的几何均数比值(90% CI)对Cmax和AUC0-inf分别是0.82(0.75-0.91)和0.81(0.77-0.86)。The geometric mean ratio对羟基安非他酮，一种通过CYP2B6形成的活性代谢物，有和无ospemifene的几何均数比值(90% CI)对Cmax和AUC0-inf分别为1.16(1.09-1.24)和0.98(0.92-1.04)。
13. 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
癌发生
在雌性小鼠2-年致癌性研究中，很好耐受给予ospemifene 100，400或1500 mg/kg/day。雄小鼠未进行致癌性评价。在根据AUC人暴露为4和5倍时肾上腺包膜下细胞腺瘤，和在人暴露5倍时肾上腺皮质肿瘤显著增加，在卵巢中，还见到性索/间质瘤，细管间质瘤，颗粒层细胞肿瘤，和黄体瘤增加。这些发现发生在剂量根据AUC人暴露2至5倍，而且可能与ospemifene在小鼠中雌激素/抗雌激素作用有关。
在一项在大鼠中2-年致癌性研究，ospemifene给予10，50，或300 mg/kg/day被很好耐受。对雄性记录胸腺瘤显著增加和对雌性胸腺瘤在所有ospemifene剂量水平，或根据AUC人暴露的0.3至1.2倍。在肝脏中，记录对雌性在所有ospemifene剂量水平肝细胞肿瘤增加。
突变发生
体外在鼠伤寒沙门氏菌株的Ames试验或在小鼠淋巴瘤L5178Y细胞在没有和存在代谢激活剂系统的胸苷激酶(tk)位点。在体内试验，在标准小鼠骨髓微核试验或在大鼠肝测定DNA加成物，ospemifene没有遗传毒性。
生育能力受损
没有直接评价ospemifene对生育能力的影响。在雌性大鼠和猴中，当给予重复的每天口服剂量观察到卵巢和子宫重量减轻，黄体数量减少，增加卵巢囊肿，子宫萎缩，和中断周期。在雄性大鼠中，注意到前列腺和精囊萎缩。在动物中观察到对生殖器官影响与ospemifene的雌激素受体活性和对生育能力受损潜能一致。
14. 临床研究
在3项安慰剂-对照临床试验(两项12-周疗效试验和一项52-周长期安全性试验)检查OSPHENA对中度至严重外阴和阴道萎缩的症状在绝经后妇女的有效性和安全性。在3项安慰剂-对照试验，总共787例妇女接受安慰剂和1102例妇女接受60 mg OSPHENA。
第一项临床试验是12-周，随机化，双盲，安慰剂-对照，平行组研究纳入826例一般健康绝经后妇女41至81岁间(均数59岁)在基线时一个阴道涂片有表层细胞≤5 %，阴道 pH >5.0，和妇女鉴定至少1种中度至严重阴道症状被认为她是最麻烦的(阴道干燥，性交痛，或阴道刺激/瘙痒)。治疗组包括30 mg OSPHENA(n=282)，60 mg OSPHENA(n=276)，和安慰剂(n=268)。所有妇女被评估for improvement in the均数变化从基线至12周共-主要疗效变量：最麻烦的症状(MBS)外阴和阴道萎缩(被定义为个体中度至严重症状在基线被妇女鉴定为最麻烦)，在阴道涂片上阴道表层和阴道副基底层细胞[parabasal cells]的百分率，和阴道pH。完成12-周后，有完整子宫妇女被允许纳入40-周双盲延伸研究，而无完整子宫妇女被允许纳入52-周开放延伸研究。
第二项临床试验是一项12-周，随机化，双盲，安慰剂-对照，平行组研究纳入919例一般上健康41至79间岁(均数59岁)绝经后妇女她在基线时在阴道涂片有≤5 %表层细胞，阴道pH >5.0，和被鉴定为或中度至严重阴道干燥(干燥队列)或中度至严重性交痛(性交痛队列)为对她在基线时最麻烦。治疗组包括60 mg OSPHENA (n=463)和安慰剂(n=456)。主要终点和研究进行与试验1相似。
第三临床试验是一项52-周，随机化，双盲，安慰剂-对照，长期安全性研究，纳入426例一般上健康绝经后妇女年龄49至79岁间(均数62岁)有完整子宫。治疗组包括60 mg OSPHENA(n=363)和安慰剂(n=63)。
对性交痛影响
在第一和第二临床试验中，修饰的意向治疗妇女人群用OSPHENA治疗当与安慰剂比较时，显示统计显著改善(从基线至第12周最小平方均数变化)在中度至严重最麻烦的症状(MBS)性交痛(第一试验p=0.0012，第二试验p<0.0001)。见表2。还显示阴道涂片表层细胞比例统计显著增加和相应的副底层细胞比例统计显著减低(两者p<0.0001)。基线和第12周间阴道pH均数也统计显著减低(p<0.0001)。
16. 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
OSPHENA片白色至类白色，椭圆形，双凸，薄膜包衣片含60 mg的ospemifene和一侧刻有“60”。可得到以下规格：
NDC 59630-580-10 100片瓶
NDC 59630-580-30 30片泡包装含2个各15片泡卡。
16.2 贮存和处置
贮存在20º至25ºC(68º至77ºF)；外出允许至15º至30ºC(59º至86ºF)[见USP控制室温]。
17. 患者咨询资料
见FDA-被批准的患者说明书(患者资料)
17.1 潮热或脸红
在有些妇女中OSPHENA可能开始或增加潮热的发生。
17.2 阴道出血
告知绝经后妇女及早报告不寻常阴道出血至其卫生保健提供者的重要性[见警告和注意事项( |
