酯的口服生物利用度增加75%。所以给药前PRADAXA胶囊不应被破坏，咀嚼，或打开。
分布
约35%达比加群结合至人血浆蛋白。总放射性测量红细胞与血浆达比加群的分配小于0.3。达比加群的分布容积是是50至70 L。单剂量10至400 mg后达比加群药代动力学是剂量正比例。给予每天2次，达比加群的积蓄因子约为2。
消除
达比加群主要经尿消除。静脉给药后达比加群的肾清除率是总清除率的80%。放射标记达比加群口服给药后，尿中回收7%放射性和粪中86%。在健康受试者中达比加群的半衰期是12至17小时。
代谢
口 服给药后，达比加群酯被转换为达比加群。达比加群酯被酯酶催化水解裂解为主要活性成分达比加群是主要代谢反应。达比加群不是CYP450 酶系的底物，抑制剂，或诱导剂。达比加群被结合形成药理学上活性的乙酰葡萄糖醛酸结合物。存在四个位置同分异构体，1-O，2-O，3-O，和4-O-乙酰葡萄糖醛酸结合物，和每个占小于血浆总达比加群10%。
肾受损
一项开放，平行组单中心研究在健康受试者和有轻度至中度肾受损患者接受单剂量PRADAXA 150 mg比较达比加群的药代动力学。暴露至达比加群随肾功能损伤严重程度增加(表3)。在RE-LY试验观察到发现相似。
有严重肾受损受试者中给药建议是根据药代动力学模型分析[见剂量和给药方法(2.1)和在特殊人群中使用(8.6)]。
肝受损
在有中度肝受损患者(Child-Pugh B) PRADAXA给药显示巨大受试者间变异性，但没有暴露或药效学一致变化的证据。
药物相互作用
其他药物对达比加群的影响
P-gp诱导剂
利福平：利福平600 mg每天1次共7天接着单剂量达比加群AUC和Cmax分别减低66%和67%。停止利福平治疗后第7天，达比加群暴露是接近正常[见警告和注意事项(5.4)和药物相互作用(7)]。
P-gp抑制剂
在用P-gp抑制剂酮康唑，胺碘酮，维拉帕米，和奎尼丁研究中，达峰时间，末端半衰期，和达比加群平均驻留时间不受影响。下面描述观察到Cmax和AUC的任何变化。
决奈达隆：达比加群酯和决奈达隆同时给药(给1次或每天2次)与单独达比加群比较增加达比加群暴露70至140%。当达比加群酯后2小时给予决奈达隆时与单独达比加群比较暴露增加仅较高30至60%。
酮康唑：全身性酮康唑单剂量400 mg后增加达比加群AUC和Cmax值分别138%和135%而多剂量每天剂量400 mg后分别153%和149%。
维拉帕米：当达比加群酯与口服维拉帕米共同给药时，达比加群的Cmax和AUC增加。增加的程度依赖于维拉帕米的制剂和给药时间。当达比加群服药时如维拉帕米存在于肠道，当在达比加群给药前1小时给予一种单剂量立即释放维拉帕米，观察到将对达比加群暴露增加最大增加(AUC增加2.4倍)。如果在达比加群后2小时给予维拉帕米，AUC增加可忽略不计。从RE-LY群体药代动力学研究，接受维拉帕米患者未观察到达比加群谷水平重要变化。
胺碘酮： 当达比加群酯与单次600 mg口服剂量胺碘酮共同给药，达比加群的AUC和Cmax分别增加58%和50%。存在胺碘酮时达比加群的肾清除率增加65%暴露增加被缓解。胺碘酮终止后因为胺碘酮的长半衰期肾清除率增加可能持续。在来自RE-LY群体药代动力学研究，接受胺碘酮患者中未观察到达比加群谷水平重要变化。
奎尼丁：每2小时给予奎尼丁200 mg剂量达总量1000 mg。连续3天达比加群酯，在第3天最末剂量给药前有或无奎尼丁。同时奎尼丁给药分别增加达比加群的AUC和Cmax为53%和56%。
克拉霉素：克拉霉素的共同给药对达比加群暴露没有影响。
其他药物
氯吡格雷[Clopidogrel]：当达比加群酯同时地给予负荷剂量300 mg或600 mg氯吡格雷，达比加群AUC和Cmax分别增加约30%和40%。同时给予达比加群酯和氯吡格雷与氯吡格雷单药治疗比较未导致毛细血管出血时间进一步延长。当联合治疗和相应的单药-治疗比较，对达比加群的效应凝固测量(活化部分凝血活酶时间(aPTT)，蝰蛇毒凝血时间(ECT)，和凝血酶时间 (TT)) 保持未变化，和血小板凝聚(IPA)的抑制作用，氯吡格雷效应的测量，保持不变。
依诺肝素[Enoxaparin]：皮下给予依诺肝素40 mg共3天，末次剂量在单剂量PRADAXA前24小时，对达比加群暴露或凝固测量活化部分凝血活酶时间(aPTT)，蝰蛇毒凝血时间(ECT)，或凝血酶时间(TT)没有影响。
双氯芬酸[Diclofenac]，雷尼替丁[Ranitidine],和地高辛[Digoxin]：这些药物没有一个改变对达比加群暴露。
在RE-LY试验中，也收集达比加群血浆样品。同时使用质子泵抑制剂，H2拮抗剂，和地高辛达比加群的谷浓度没有明显变化。.
达比加群对其他药物的影响
在临床研究探索CYP3A4，CYP2C9，P-gp和其他通路，达比加群没有有意义地改变胺碘酮，阿托伐他汀[atorvastatin]，克拉霉素，双氯芬酸，氯吡格雷，地高辛，泮托拉唑[pantoprazole]，或雷尼替丁[ranitidine]的药代动力学
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
当小鼠和大鼠经口灌服给药直至2年达比加群不是致癌剂。小鼠和大鼠最受试高剂量(200 mg/kg/day)根据AUC比较分别为人在MRHD 300 mg/day暴露约3.6和6倍。
在体外试验中，包括细菌回复突变试验，小鼠淋巴瘤试验和人淋巴细胞染色体畸变试验，和在体内大鼠微核试验，达比加群不是致突变剂。
大 鼠生育能力研究经口灌服剂量15，70，和200 mg/kg，雄性交配前处理29天，交配期间直至计划终止，和雌性交配前处理15天至怀孕第6天。在200 mg/kg或根据AUC比较分别为人在MRHD 300 mg/day暴露的9至12倍未观察到对雄性和雌性生育能力不良效应。但是，雌性接受70 mg/kg，或根据AUC比较分别为人在MRHD 300 mg/day暴露的3倍植入数减低。
14 临床研究
对 PRADAXA疗效的临床证据是来自RE-LY(长期抗凝治疗的随机化评价)，一项多中心，多国，随机化平行组试验比较两个盲态PRADAXA剂量 (110 mg 每天2次和150 mg 每天2次)与开放华法林(给药至目标INR 2至3)在有非瓣膜，持久，阵发性，或永久性房颤患者和1或更多以下另外风险因子：
● 既往卒中，短暂性脑缺血发作(TIA)，或全身性栓塞
● 左室射血分量 <40%
● 症状性心衰，≥ 纽约心脏协会分级2
● 年龄 ≥75岁
● 年龄 ≥65岁和以下一种疾病状态：糖尿病，冠状动脉疾病(CAD)，或高血压
本研究的主要目的是确定PRADAXA在减低复合终点的发生，卒中(缺血和出血)和全身性栓塞是否不劣于华法林。研究被设计确保PRADAXA保留50％以上既往华法林房颤随机化，安慰剂-对照试验确定的华法林效应。也分析统计优越性。
总共18,113患者被随机化和随访中位2年。患者的均数年龄为71.5岁和均数CHADS2计分为2.1。患者人 |
