HD]300 mg/day人暴露的约2.6至3.0倍)。妊娠大鼠植入后用达比加群在相同剂量治疗增加死亡子代数和致过量阴道/子宫出血接近分娩。尽管在大鼠中达比加群增加胎畜颅骨和脊椎延迟或不规则骨化的发生率，在大鼠和兔中不引起重大畸形。
8.2 生产和分娩
在临床试验中未曾研究生产和分娩期间PRADAXA的安全性和有效性。考虑在这种情况中用PRADAXA出血和卒中的风险[见警告和注意事项(5.1)]。
妊娠大鼠从植入(怀孕第7天)至断奶(哺乳第21天)期间用达比加群在剂量70 mg/kg(根据AUC比较在MRHD 300 mg/day人暴露约2.6倍)治疗生产期间子代和母大鼠的死亡伴子宫出血。
8.3 哺乳母亲
不知道达比加群是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在人乳汁，当PRADAXA被给予哺乳妇女应小心对待。
8.4 儿童使用
尚未确定PRADAXA在儿童患者的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在RE-LY研究患者总数中，82%为65和以上，而40%为75和以上。随年龄卒中和出血风险增加，但在所有年龄组风险-获益图形有利[见警告和注意事项(5)，不良反应(6.1),和临床研究(14)]。
8.6 肾受损
在有轻度或中度肾受损患者建议无需调整PRADAXA的剂量[见临床药理学(12.3)]。在有严重肾受损患者减低PRADAXA剂量(CrCl 15-30 mL/min) [见剂量和给药方法(2.1，2.2)和临床药理学(12.3)]。对有CrCl <15 mL/min或透析患者不能提供给药建议。
在有肾受损同时接受P-gp抑制剂患者适当调整剂量[见警告和注意事项(5.4)，药物相互作用(7),和临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
意外过量可能导致出血性并发症。对达比加群没有逆转剂。在出血性并发症事件中，初始适当临床支持，终止用PRADAXA治疗，和研究出血来源。达比加群主要通过肾脏消除与低血浆蛋白结合约35%。血液透析可能去除达比加群。但是，支持这个方法数据有限。利用高流量透析器，血液流动速率200 mL/min，和透析液流速700 mL/min，经历4小时从血浆可清除总达比加群的约49%。在相同透析液流速，利用透析器血液流动速率300 mL/min可清除约57%，在较高流速没有显著增加观察到清除率。停止血液透析，见到再分别效应约7%至15%。预计透析对达比加群的血浆浓度的影响将根据患者特殊特征变化。活化部分凝血活酶时间(aPTT)或蝰蛇毒凝血时间(ECT)的测量可能有助于指导治疗[见警告和注意事项(5.1)和临床药理学 (12.2)]。
11 一般描述
对 甲磺酸达比加群酯[Dabigatran etexilate mesylate]，a 直接凝血酶抑制剂，的化学名is乙基3 - {[（2 - {[（4 - { N ' -己基氧基羰基的氨基甲酰基亚氨基}苯基）氨基]甲基} -1 -甲基-1 H -苯并咪唑-5 -基）羰基]（吡啶-2 -基氨基）丙酸乙酯-Alanine，N-[[2-[[[4-[[[(hexyloxy)carbonyl]amino]iminomethyl] enyl]amino]methyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]carbonyl]-N-2-pyridinyl-,ethyl ester，methanesulfonate. 经验式为C34H41N7O5•CH4O3S和分子量723.86(甲磺酸盐)，627.75(游离碱). 结构式为：
甲磺酸达比加群酯是一种黄-白至黄粉。一个在纯水中饱和溶液溶解度为1.8 mg/mL。它自由溶于甲醇，微溶于乙醇，和略微溶于异丙醇。.
口 服给药的150 mg胶囊含172.95 mg甲磺酸达比加群酯，等同于150 mg达比加群酯，和以下无活性成分：阿拉伯树胶，二甲基硅油，羟丙甲纤维素，羟基丙基纤维素，滑石，和酒石酸。胶囊壳由角叉菜胶，FD&C蓝 No. 2 (仅150 mg)，FD&C黄No. 6，羟丙甲纤维素，氯化钾，二氧化钛，和黑色可食用油墨组成。75 mg胶囊含86.48 mg甲磺酸达比加群酯，等同于75 mg达比加群酯，和别的相似与150 mg胶囊。
12 临床药理学
12.1 作用机制
达比加群及其酰基葡萄糖醛酸苷是竞争性，直接凝血酶抑制剂。因为凝血酶(丝氨酸蛋白酶) 在凝血级联反应时使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，其抑制作用防止血栓发展。Both游离和凝块-结合的凝血酶，和凝血酶-诱发血小板聚集被这个活性部位抑制。
12.2 药效动力学
在建议的治疗剂量，达比加群酯延长凝固标志物例如活化部分凝血活酶时间(aPTT)，蝰蛇毒凝血时间(ECT)，和凝血酶时间(TT)。对暴露于达比加群INR相对不敏感和不能如同用于对华法林监测相同方法解释。
aPTT 检验提供一个近似的PRADAXA抗凝效应。在图1中显示在有不同程度肾受损患者中批准给药方案后对aPTT效应的平均时间过程。曲线代表均数水平无可信区间；当测量活化部分凝血活酶时间(aPTT)应预计变异。而不能提供任何特殊临床情况中需要的aPTT回收水平，曲线可用于估计得到特殊回收水平的时间，甚至当不能精确知道自末次剂量PRADAXA时间 。在RE-LY试验中，接受150 mg剂量患者谷中位数(10th至90th 百分位)为52(40至76)秒。
图 1 平均时间过程对达比加群对活化部分凝血活酶时间(aPTT)的影响，被批准PRADAXA给药方案后在有各种程度肾受损患者中*
* 模拟根据PK数据来自一项研究在有肾受损受试者中和PK/活化部分凝血活酶时间(aPTT)相互关系来自RE-LY研究；在RE-LY中aPTT 延长是集中在枸橼酸盐血浆中用PTT试剂Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany测定。各种建立的方法对aPTT评估间可能存在定量差别。
通过蝰蛇毒凝血时间也可评估抗凝活性的程 度。这个检验比活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, aPTT)更特异性测定达比加群的效应。在RE-LY试验中，接受150 mg剂量患者中低谷ECT中位(10th至90th 百分位)为63(44至103)秒。
心脏电生理学
用达比加群酯剂量达600 mg未观察到QTc间期延长。
12.3 药代动力学
甲磺酸达比加群酯作为达比加群酯被吸收。然后这个酯被水解，形成活性部分达比加群。达比加群被代谢为四个不同的酰基葡萄糖醛酸和葡萄糖醛酸和达比加群两者有相似药理学活性。在此描述的药代动力学是指达比加群及其葡萄糖醛酸结合物之和。在健康受试者中和患者在剂量范围从10至400 mg时达比加群显示剂量正比例药代动力学。
吸收
达比加群口服给药后达比加群酯的绝对生物利用度为约3至7%。达比加群酯是流出转运蛋白P-gp的底物。在健康志愿者中口服给予达比加群酯后，在空腹状态 Cmax出现在给药后1小时。PRADAXA与高脂肪餐共同给药延迟达Cmax时间约2小时但对达比加群的生物利用度无影响；PRADAXA可有或无食物给予。.
当用无胶囊壳药丸与完整胶囊配方比较时达比加群 |
