CFIDERA。
在 大鼠中在器官形成期自始至终给予口服DMF(25，100，250 mg/kg/day)，在最高受试剂量观察到胚胎胎鼠毒性(减低胎鼠体重和延迟)。这个剂量还产生母体毒性的证据(体重减轻)。在无-效应剂量对富马酸单甲酯(MMF)，主要循环代谢物的血浆暴露(AUC)，约为人中推荐人剂量时(RHD)480 mg/day时暴露的3倍。在兔中器官形成期自始至终给予DMF口服(25，75，和150 mg/kg/day)，在最高受试剂量观察到胚胎死亡和母体体重减轻。在无-效应剂量时对富马酸单甲酯(MMF)血浆AUC约为人中RHD时的5倍。
大 鼠器官形成期和哺乳期自始至终口服给予DMF(25，100，and 250 mg/kg/day)，导致增加致死率，持久减轻体重，延迟性成熟(雄性和雌性幼崽)，而在最高受试剂量时减低睾丸重量。所有剂量观察到神经行为损伤。未确定对发育毒性的无效应剂量。最低受试剂量伴有血浆富马酸单甲酯(MMF)AUC低于在人中在推荐剂量RHD的MMF的AUC。
妊娠注册
有一个妊娠注册监视在妊娠期间暴露于TECFIDERA妇女妊娠结果。鼓励患者报名参加通过电话1-800-456-2255。
8.3 哺乳母亲
不知道此药是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在人乳汁，当TECFIDERA被给予哺乳妇女应谨慎对待。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
TECFIDERA的临床研究未包括足够数量年龄65和以上患者以确定他们的反应是否与较年轻患者不同。
11 一般描述
TECFIDERA含富马酸二甲酯[dimethyl fumarate]它也通过其化学名已知，dimethyl (E) butenedioate，(C6H8O4)。有以下结构：
富马酸二甲酯是白色至灰白色粉高度溶于水分子质量144.13。
为 口服给药TECFIDERA以硬明胶缓释胶囊提供，含120 mg或240 mg富马酸二甲酯由以下无活性成分组成：微晶纤维素，硅化微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，滑石，硅胶二氧化硅，硬脂酸镁，柠檬酸三乙酯，甲基丙烯酸共聚物- 型A，甲基丙烯酸共聚物分散液，二甲基硅油(30%乳胶)，月桂基硫酸钠，和聚山梨醇80。胶囊壳，印用黑墨水，含以下无活性成分：明胶，二氧化钛，FD&C 蓝1；亮蓝 FCF，铁黄氧化物和黑铁氧化物。
12 临床药理学
12.1 作用机制
不知道富马酸二甲酯(DMF)在多发性硬化症中发挥其治疗作用的机制。DMF和代谢物，富马酸单甲酯(MMF)，曾显示在动物和人中在体外和在体内激活核因子[Nuclear factor](红系衍生2)-样2(Nrf2)通路。Nrf2通路涉及对氧化应激细胞反应。富马酸单甲酯曾被鉴定在体外为烟酸受体激动剂。
12.2 药效动力学
延长QT间隔潜能
在健康受试者中进行一项安慰剂对照彻底QT研究，没有证据表明富马酸二甲酯致QT间隔临床意义的延长(即，对最大的安慰剂-校正的，基线-校正的QTc90%可信区间的上限低于10 ms)。
12.3 药代动力学
口服给予TECFIDERA后，富马酸二甲酯被酯酶迅速进行体循环前水解和被转化为其活性代谢物，富马酸单甲酯(MMF)。口服给予TECFIDERA后血浆中不能定量到富马酸二甲酯。因此所有与TECFIDERA相关的药代动力学分析是用血浆富马酸单甲酯(MMF)浓度进行的。
在有多发性硬化症受试者和健康志愿者中得到药代动力学数据。
吸收
富 马酸单甲酯(MMF)的中位达峰时间Tmax是2-2.5小时。血浆峰浓度(Cmax)和总暴露(AUC)增加约在被研究的剂量范围(120 mg至360 mg)与剂量成正比例。在MS患者中与食物给予TECFIDERA 240 mg 1天2次后，富马酸单甲酯(MMF)的均数Cmax为1.87 mg/L和AUC为8.21 mg.hr/L。
一个高脂肪，高热量餐不影响富马酸单甲酯(MMF)的AUC但其Cmax减低40%。达峰时间Tmax被延后从2.0小时至5.5小时，在这项研究中，在进食状态脸红的发生率被减少约25%。
分布
健康受试者中富马酸单甲酯(MMF)的表观分布容积变动在53和73 L间。富马酸单甲酯(MMF)的人血浆蛋白结合是27-45%和不依赖于浓度。
代谢
在人中，在富马酸二甲酯到达循环前，富马酸二甲酯被胃肠道，血液和组织无处不在的酯酶广泛代谢。富马酸单甲酯(MMF)通过三羧酸(TCA)循环发生进一步代谢，不涉及到细胞色素P450 (CYP) 系统。富马酸单甲酯(MMF)，富马酸和柠檬酸，和葡萄糖是血浆中主要代谢物。
消除
呼出CO2的主要途径消除，约占TECFIDERA剂量的60%。肾和粪消除是次要消除途径，分别占剂量的16%和1%。尿中存在痕量未变化富马酸单甲酯(MMF)。
富马酸单甲酯(MMF)的末端半衰期是约1小时和在大多数个体中在24小时不存在循环富马酸单甲酯(MMF)。在多剂量TECFIDERA后不发生富马酸单甲酯(MMF)的积蓄。
特殊人群
无需对体重，性别，和年龄调整剂量。
在肝或肾受损受试者中未曾进行研究。但是，预计两种情况都不影响对富马酸单甲酯(MMF)暴露和因此无需调整剂量。
药物相互作用研究
在 体外CYP 抑制作用和诱导作用研究，或在P-糖蛋白研究未鉴定到与富马酸二甲酯或富马酸单甲酯(MMF) 潜在药物相互作用。单剂量的干扰素β-1a或醋酸格拉替雷[glatiramer acetate]均不改变富马酸单甲酯(MMF)的药代动力学。阿司匹林[Aspirin]，当在TECFIDERA前30分钟给予，不改变富马酸单甲酯 (MMF)的药代动力学。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
癌发生
在 小鼠和大鼠中进行富马酸二甲酯(DMF)的致癌性研究。在小鼠中，口服给予DMF (25，75，200，和400 mg/kg/day)直至2年导致在非腺体胃部分(前胃)和肾脏肿瘤增加：鳞状细胞癌和雄性和雌性在200和400 mg/kg/day时前胃的导管内乳头状瘤；在雄性和雌性400 mg/kg/day时前胃平滑肌肉瘤； 在雄性200和400 mg/kg/day时肾小管腺瘤和癌；和在雌性400 mg/kg/day时肾小管腺瘤。在小鼠不伴随肿瘤最高剂量为(75 mg/kg/day)，血浆富马酸单甲酯(MMF)暴露(AUC)相似于人中在推荐人用剂量(RHD) 480 mg/day。
在大鼠中，口服给 予DMF (25，50，100，和150 mg/kg/day)直至2年，在雄性和雌性所有受试剂量导致前胃鳞状细胞癌和导管内乳头状瘤增加和在100和150 mg/kg/day剂量 in 睾丸间质(Leydig)细胞腺瘤。在最低受试剂量血浆富马酸单甲酯(MMF) AUC是低于人中在推荐人用剂量RHD。
突变发生
在体外细菌回复突变(Ames)试验中富马酸二甲酯(DMF)和富马酸单甲酯(MMF)不是致突变剂。. 在体外外周血淋巴细胞在缺乏代谢活化时染色体畸变试验DMF和富马酸单甲酯(MMF)是致染色体断裂。大鼠体内微核试验DM |
