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BAT, 肉毒杆菌中毒抗毒素七价[Botulism抗毒素 Heptavalent, A, B, C, D, E, F, G) - (马)使用说明(三)
受BAT。1例老年人受试者经受皮疹作为输注BAT后不良反应。
11 一般描述
BAT[七 价肉毒杆菌中毒抗毒素，肉毒杆菌中毒七价抗毒素A，B，C，D，E，F，G) – (马Equine)]是一种无菌从被一种特异性血清型的肉毒杆菌类毒素和毒素免疫马，得到的马血浆制备的F(ab’)2和F(ab')2-相关抗体片段溶液。为得到最终七价产物，七个抗毒素血清型混合。 BAT在或一个20或50 mL大小小瓶供应，有充填容积范围从10至22 mL每小瓶。BAT是静脉给予。
为每一种抗毒素型包括制造过程阳离子交换色谱纯化免疫球蛋白分量，用胃蛋白酶消化产生F(ab')2加 F(ab')2-相关免疫球蛋白片段，阴离子交换色谱去除胃蛋白酶以及其他杂质和过滤。此外，制造过程包括个病毒灭活/去除步骤；溶剂/去垢剂(S/D)处理和病毒过滤[表4]。
S/D 处理步骤用磷酸三 - 正丁基(TnBP)和triton X-100(TX-100)是有效灭活已知的脂质-包膜病毒病毒例如马脑炎，马动脉炎，西尼罗河病毒，马感染贫血，马泡疹病毒，狂犬病，和马流感。BAT 制造过程还包括一个强大的过滤步骤减低有些脂质-包膜病毒病毒的水平(如上列出) 以及非包膜病毒病毒包括马鼻病毒，马腺-和腺-相关病毒，和马细小病毒。
BAT用10%麦芽糖和0.03%山梨醇80制剂化。制剂化散装材料含约3-7 g%(30-70 mg/mL)蛋白。
产品效价根据小鼠中和试验(MNA)以单位表示。每单位BAT被指定为对血清型A，B，C，D，F，和G中和肉毒杆菌神经毒素10,000小鼠50%腹腔致死剂量单位(MIPLD50)和血清型E的1,000 MIPLD50。
12 临床药理学
12.1 作用机制
BAT的作用机制是用马多克隆抗体片段(主要为F(ab′)2和Fab)对肉毒杆菌神经毒素(BoNT)A，B, C，D，E，F，和G的被动免疫作用。在循环中单克隆抗体片段与游离BoNT结合。
这个预防BoNT与神经节苷脂位点和胆碱能神经末梢的蛋白质受体相互作用。预防BoNT 内化入靶细胞。然后抗体/抗原复合物被涉及处理免疫复合物器官从循环清除抗原复合物。
未完全记录关于中和BoNT中毒需要循环抗毒素的量实验证据。治疗的结果很大程度依赖，因为与其他可比的条件，于症状发病和给予抗毒素之间间隔的时间。
12.2 药效动力学
用足肌肉趾短伸肌(EDB)作为模型进行一项概念证明临床剂量反应试验模型测量肉毒杆菌中毒毒素暴露后肌肉麻痹。在这个模型中，BAT预防暴露于肉毒杆菌神经毒素(BoNT)血清型A和B后受试者经受肌肉功能减低。安慰剂治疗受试者(n=10)显示暴露于BoNT血清型A和B的3天内丧失大于50%趾短伸肌功能。试验的BAT组(n=16)，EDB趾短伸肌功能随时间稳定表明暴露于BoNT血清型A和B二者后BAT有效保存肌肉功能直至28天。
12.3 药代动力学
在健康受试者中在IV给予任何一小瓶(n=20)或两小瓶(n=20)BAT后测定七种肉毒杆菌中毒的抗毒素血清型的药代动力学(PK)。在表5总结各PK参数。
PK 参数根据被测定的抗毒素血清型而不同。血清型D和E抗毒素半衰期最短。而抗毒素血清型B和C半衰期最长。当BAT剂量从1小瓶增加至2小瓶，AUC0-∞ 和Cmax值以剂量正比例方式增加，此外，对七中抗毒素血清型，两治疗组间均数清除率间似乎相似，提示在研究的BAT剂量范围呈剂量线性。
13 非临床毒理学
13.2 动物毒理学和药理学
对BAT或其组分未进行毒理学研究。
对肉毒杆菌中毒的新治疗选择的评价用对照人试验是不到的和不可行的。因此BAT 对肉毒杆菌中毒的治疗的有效性是根据在豚鼠s和猕猴中进行的对照良好疗效研究。
豚鼠
在 一项对照治疗疗效研究中，豚鼠被各种BoNT血清型(A，B，C，D，E，F或G)中毒在剂量1.5× 豚鼠50%肌肉内致死剂量单位(GPIMLD50)通过肌肉注射至右后腿。然后动物用或安慰剂对照或1× 尺度人剂量BAT(体重/体重根据平均70 kg人体重)治疗，跨越所有测试的血清型在肉毒杆菌中毒的中度临床征象发病后(右后腿软弱，流涎，流泪，肢体软弱和呼吸频率或模式的显着变化)用BAT治疗导致生存率统计上显著改善[表6]。
非人灵长类
在 一项对照治疗疗效研究，猕猴用肉毒神经毒素[BoNT]血清型A静脉输送在剂量1.7× 50%非人灵长类静脉致死剂量(NHPLD50)单位/kg体重中毒，在肉毒杆菌中毒的临床征象发病后(上睑下垂，肌肉软弱，或呼吸窘迫)然后动物用或安慰剂对照或1× 尺度[scaled]人剂量的BAT(重量/重量基于人平均体重70 kg)处理。用BAT治疗导致生存率统计上显著改善[表7]。
14 临床研究
在肉毒杆菌中毒的动物模型中根据疗效研究证实BAT活存获益的有效性[13.2 动物毒理学和药理学]。曾在健康成年和在一项扩展访问临床研究下，在怀疑有肉毒杆菌中毒用BAT治疗的患者中测试安全性。
在两项临床研究中曾评价BAT的药代动力学，药效动力学，和安全性图形。在这些临床研究中，当1小瓶或2小瓶BAT被静脉给予健康受试者，BAT显示有可接受的安全性图形。
在一项随机化，单中心，双盲试验在40例健康受试者通过IV输注接受或1小瓶(n = 20)或2小瓶(n = 20)BAT评价BAT药代动力学和安全性。受试者被用小鼠中和试验(MNA)测定血清BAT水平。在[12.3 药代动力学节]中可找到结果的简单小结。
在一项随机化单中心，双盲试验在26例健康受试者通过IV输注接受或单一小瓶BAT(n=16)或安慰剂(n=10)评价BAT的药效动力学和安全性。给予肉毒杆菌神经毒素血清型A或B后测定BAT预防趾短伸肌足肌肉麻痹瘫痪的影响。在[12.2 药效动力学]节中可找到结果的简单小结。
提供另外，来自美国疾病控制和预防中心(CDC)开发，对有怀疑或确证肉毒杆菌中毒受试者用BAT治疗进行观察性扩展访问临床研究的数据初步分析支持对动物模型中显示疗效。在阶段分析跨越148例用BAT治疗受试者，109例受试者怀疑或确证肉毒杆菌诊断有最终出院并被包括在分析人群。从肉毒杆菌中毒症状发病至用 BAT治疗中位时间为3.6天(范围：0.25 – 38 天)。早期治疗用BAT (症状发作≤ 2天)与晚期治疗比较伴有较短长度住院，重症监护室(ICU)时间和机械性通气时间[表8]和与作用机制一致[12.1 作用机制]。
15 参考文献
1. Lack JA, Stuart-Taylor ME. Calculation of drug dosage and body surface area of children. Br J Anaesth. 1997；78:601-605.
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
BAT 被供应在或20 mL或50 mL玻璃小瓶用丁基橡胶塞密封和一个用塑料翻转顶帽铝密封，充填溶剂范围从10至22 mL每小瓶。每个小瓶，不管大小或充填容积含最小效力 >4,500 U血清型A抗毒素血清型，>3, |
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