致突变或致染色体断裂畸变剂。
生育能力受损
Canagliflozin 对大鼠交配和繁殖能力无影响或至高剂量100 mg/kg (300 mg临床剂量在雄性和雌性分别约14倍和18倍)维持窝大小，虽然在最高给予剂量时一些生殖参数有次要变化(精子运动速度减低，增加异常精子数，黄体略微较少，植入部位较少，和窝大小较小)。
13.2 生殖和发育
在 一项青春期毒性研究canagliflozin被直接给予青春期大鼠从出生后第21天(PND)至PND 90天在剂量4，20，65，或100 mg/kg，报道所有剂量水平肾脏重量增加和发生率与肾盂和肾小管扩张严重程度剂量-相关增加。在最低受试剂量暴露是大于或等于最大临床剂量300 mg的0.5被。青春期动物在恢复期1个月内观察到的肾盂扩张不能完全逆转。当在器官形成期给予canagliflozin至妊娠大鼠或兔或during a 一项研究其中母大鼠被给予从怀孕天(GD)第6天至出生后第21天和幼崽在子宫内和哺乳自始至终被间接暴露，发育肾未见相似影响。
在大鼠和兔胚胎-胎儿发育研究中，canagliflozin被给予时间间隔正好与在人中第一个三个月非肾器官形成期。在任何受试剂量未见发育毒性除了在伴有母体毒性剂量时，约为人暴露至canagliflozin在300 mg临床剂量的19倍，有骨化减低胎儿数增加。
14 临床研究
INVOKANA(canagliflozin) 曾作为单药治疗，与二甲双胍，磺脲类，二甲双胍和磺脲类，二甲双胍和一种噻唑烷二酮([thiazolidinedione]即，吡格列酮)联用，和与胰岛素联用(有或无其他降糖药)被研究。INVOKANA的疗效与二肽肽酶-4(DPP-4)抑制剂(西他列汀[sitagliptin])和一种磺脲类 (格列美脲[glimepiride])比较。还在成年55至80岁和中度肾受损患者中评价INVOKANA。
在有2型糖尿病患者中，用INVOKANA治疗与安慰剂比较产生HbA1C临床上和统计显著改善。跨越包括年龄，性别，种族，和基线体重指数(BMI)子组观察到HbA1C减低。
14.1 单药治疗
总共584例用食物和运动控制不良的2型糖尿病患者参加一项26-周，双盲，安慰剂-对照研究评价INVOKANA的疗效和安全性。年龄均数为55 岁，44%患者为男性，和均数基线eGFR为87 mL/min/1.73 m2。患者用其他降糖药(N=281)终止药物和进行8-周冲洗接着一个2-周，单盲，安慰剂磨合期。不用口服降糖药患者(N=303)直接进入2-周，单盲，安慰剂磨合期。安慰剂磨合期后，患者被随机化至INVOKANA 100 mg，INVOKANA 300 mg，或安慰剂，给予每天1次共26周。
治疗结束时，INVOKANA 100 mg和300 mg每天1次与安慰剂比较导致HbA1C统计显著改善(对两剂量p-值<0.001)。INVOKANA 100 mg和300 mg每天1次与安慰剂比较还导致更大比例患者实现HbA1C小于7%，空服血浆糖(FPG)显著减低，餐后葡萄糖(PPG)改善，和体重百分率减低(见表 7)。用INVOKANA 100 mg和300 mg，收缩压从基线平均变化相对于安慰剂统计显著(对两剂量p<0.001)分别为-3.7 mmHg和-5.4 mmHg。
14.2 联合治疗
添加与二甲双胍联合治疗
总 共1284例用二甲双胍单药治疗控制不良的2型糖尿病患者(大于或等于2,000 mg/day，或至少1,500 mg/day如较高剂量不能耐受)参加在一项26-周，双盲，安慰剂-和阳性-对照研究评价INVOKANA与二甲双胍联用的疗效和安全性。年龄均数为 55岁，47%患者为男性，和基线均数eGFR为89 mL/min/1.73 m2。早已用需要的二甲双胍剂量患者(N=1009)完成一项2-周，单盲，安慰剂磨合期后被随机化。用小于需要的二甲双胍剂量患者或用二甲双胍与另一降糖药联用患者(N=275)对进入2-周，单盲，安慰剂磨合至少8周前，被转至二甲双胍单药治疗(在上述剂量)。安慰剂磨合期后，患者被随机化至 INVOKANA 100 mg，INVOKANA 300 mg，西他列汀100 mg，或安慰剂，给予每天1次作为添加治疗至二甲双胍。
治疗 结束时，INVOKANA 100 mg和300 mg每天1次当添加至二甲双胍与安慰剂比较导致HbA1C 统计显著改善(对两剂量p-值<0.001)。INVOKANA 100 mg和300 mg每天1次当添加至二甲双胍与安慰剂比较，还导致更大比例患者实现HbA1C小于7%，显著减低空服血浆糖(FPG)，餐后葡萄糖(PPG)改善，和体重百分率减低(见表8)。相对于安慰剂用INVOKANA 100 mg和300 mg收缩压从基线平均变化统计显著(对两剂量p<0.001)分别为-5.4 mmHg和-6.6 mmHg。
INVOKANA与格列美脲两者作为添加与二甲双胍联用的比较
总 共1450例用二甲双胍单药治疗控制不良的2型糖尿病患者(大于或等于2,000 mg/day，或至少1,500 mg/day如较高剂量不能耐受)参加至一项52-周，双盲，阳性-对照研究评价INVOKANA与二甲双胍联用的疗效和安全性。年龄均数为56 岁，52%患者为男性，和基线均数eGFR为90 mL/min/1.73 m2。患者耐受最大需要二甲双胍剂量(N=928)完成一项2-周，单盲，安慰剂磨合期后被随机化。其他患者(N=522)被转至二甲双胍单药治疗(在上述剂量)对至少10周，然后完成2-周单盲磨合期。在2-周磨合期后，患者被随机化至INVOKANA 100 mg，INVOKANA 300 mg，或格列美脲(52-周研究自始至终允许滴定调整至6或8 mg)，给予每天1次作为添加治疗至二甲双胍。
如同在表9和图1所示，当添加至 二甲双胍治疗，在治疗结束时，INVOKANA 100 mg与格列美脲比较提供相似的从HbA1C基线减低。INVOKANA 300 mg与格列美脲比较提供HbA1C从基线更大减低，和相对治疗差别为-0.12%(95% CI：−0.22；−0.02)。如在表9中所示，用INVOKANA 100 mg和300 mg每天治疗相对于格列美脲提供体重变化百分率更大改善。
图1：在每个时间点(完成者)和在第52周用最末观察结转法均数HbA1C变化(修饰的意向人群)
与磺脲类添加联合治疗
总共127例用磺脲类单药治疗控制不良2型糖尿病患者参加一项18-周，双盲，安慰剂-对照子-研究评价INVOKANA与磺脲类联用的疗效和安全性。年龄均数为65岁，57%患者为男性，和基线均数eGFR为69 mL/min/1.73 m2。患者用磺脲类单药在稳定方案指定剂量治疗(大于或等于50%最大)对完成一项2-周，单盲，安慰剂磨合期至少10周。磨合期后，有血糖控制不良患者被随机化至INVOKANA 100 mg，INVOKANA 300 mg，或安慰剂，作为添加给予每天1次至磺脲类。
如表10中所示，治疗结 束时，INVOKANA 100 mg和300 mg每天相对于安慰剂当添加至磺脲类提供HbA1C统计显著(对两剂量p<0.001)改善。 |
