内均数RTG的最大抑制至约70至90 mg/dL。2型糖尿病患者给予100 mg至300 mg每天1次跨域16-天给药阶段，观察到跨域给药阶段RTG减低和尿葡萄糖排泄增加。在这项研究，给药第1天内血浆葡萄糖以依赖剂量方式下降；在健康和 2性糖尿病受试者单剂量研究，在混合餐前用canagliflozin 300 mg治疗延迟肠葡萄糖吸收和减低餐后葡萄糖。
心脏电生理
在 一项随机化，双盲，安慰剂-对照，阳性-对比药，4-水平交叉研究，60例健康受试者被给予单次口服canagliflozin300 mg，canagliflozin 1,200 mg (最大推荐剂量4倍)，莫西沙星[moxifloxacin]和安慰剂。用或推荐剂量300 mg或1,200 mg剂量均未观察到QTc间期有意义变化。
12.3 药代动力学
健 康受试者和2型糖尿病患者canagliflozin的药代动力学相似。单剂量口服给予100 mg和300 mg INVOKANA后，canagliflozin的血浆峰浓度(中位Tmax)发生在给药后1至2小时内。从50 mg至300 mg时canagliflozin的血浆Cmax和AUC以依赖剂量方式增加。对100 mg和300 mg剂量，表观末端半衰期(t1/2)分别为10.6小时和13.1小时。用canagliflozin 100 mg至300 mg每天1次给药4至5天后达到稳态。Canagliflozin不表现出时间-依赖性药代动力学和100 mg和300 mg多次剂量后血浆积蓄达36%。
吸收
Canagliflozin 的平均绝对生物利用度约65%。高脂肪餐与canagliflozin共同给予对canagliflozin的药代动力学没有影响；因此，INVOKANA可有或无食物服用。但是，根据减低餐后血浆葡萄糖偏离的潜能由于延迟肠葡萄糖吸收，建议在当天第一餐前服用INVOKANA[见剂型和给药方法(2.1)]。
分布
健 康受试者单次静脉输注后canagliflozin的均数稳态分布容积为119 L，提示广泛组织分布。Canagliflozin在血浆与蛋白广泛结合 (99%)，主要与白蛋白。蛋白结合与canagliflozin血浆浓度无关。有肾或肝受损患者中血浆蛋白结合无有意义变化。
代谢
对canagliflozin O-葡萄糖醛酸结合是主要代谢消除通路，主要被UGT1A9和UGT2B4葡萄糖醛酸化至两个无活性O-葡糖醛酸化代谢物。
Canagliflozin在人中CYP3A4-介导的(氧化)代谢小(约7%)。
排泄
健康受试者单次口服给予[14C]canagliflozin后，在粪中以canagliflozin，羟基化代谢物，和O-葡糖醛酸化代谢物分别回收41.5%，7.0%，和3.2%的给予放射性剂量。Canagliflozin肠肝循环可忽略不计。
给予放射性剂量的约33%在尿中被排泄，主要以O-葡糖醛酸化代谢物(30.5%)。小于1%剂量在尿中以未变化canagliflozin排泄。Canagliflozin 100 mg和300 mg剂量的肾清除范围从1.30至1.55 mL/min。
健康受试者静脉给予Canagliflozin后均数全身清除约192 mL/min。
特殊人群
肾受损
一项在受试者有不同程度肾受损(用MDRD-eGFR公式分类)与健康受试者比较单剂量，开放研究评价200 mg canagliflozin的药代动力学。
肾 受损不影响canagliflozin的Cmax。与健康受试者比较(N=3；eGFR大于或等于90 mL/min/1.73 m2)，在有轻度(N=10)，中度(N=9)，和严重(N=10)肾受损受试者canagliflozin的血浆AUC分别约增加15%，29%，和 53%(eGFR分别为60至小于90，30至小于60和15至小于30 mL/min/1.73 m2)，但对终末肾病ESRD(N=8)受试者和健康受试者相似。Canagliflozin AUC的增加大小不认为有临床意义。随肾受损严重程度增加对canagliflozin的药效动力学反应下降[见禁忌证(4)和警告和注意事项 (5.2)]。
通过血液透析去除Canagliflozin可忽略不计。
肝受损
给 予单次300 mg剂量canagliflozin后，相对于有正常肝功能受试者，有Child-Pugh类别A (轻度肝受损)受试者对canagliflozin的Cmax和AUC∞几何均数比值分别为107%和有Child-Pugh类别B (中度肝受损)受试者分别为110%而96%和111%。
这些差别不认为有临床意义。在Child-Pugh类别C(严重)肝受损患者中没有临床经验[见在特殊人群中使用(8.7)]。
年龄，体重指数(BMI)/体重，性别和种族的药代动力学影响
根据用从1526例受试者收集数据的群体PK分析，年龄，体重指数(BMI)/体重，性别，和种族对canagliflozin的药代动力学没有临床意义影响[见在特殊人群中使用(8.5)]。
儿童
尚未在儿童患者进行canagliflozin的药代动力学特征的研究。
药物相互作用研究
体外评估药物相互作用
在人肝细胞培养中Canagliflozin不诱导CYP450酶表达(3A4，2C9，2C19，2B6，和1A2)。Canagliflozin不抑制 CYP450同工酶(1A2，2A6，2C19，2D6，或2E1)和根据体外研究用人肝微粒体较弱地抑制CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，和 CYP3A4。Canagliflozin是P-gp弱抑制剂。
Canagliflozin也是药物转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和MRP2的底物。.
在体内药物相互作用的评估
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
癌发生
在CD1小鼠和Sprague-Dawley大鼠中进行2-年研究评价致癌性。在小鼠给予Canagliflozin剂量10，30，或100 mg/kg(小于或等于来自300 mg临床剂量暴露14倍)不增加肿瘤发生率。
在雄性大鼠在所有受试剂量(10，30，和100 mg/kg) 睾丸间质细胞瘤显著增加，被认为继发于促黄体激素(LH)增加。在一项12-周临床研究，在canagliflozin治疗男性中LH未增加。
在 雄性和雌性大鼠给予100 mg/kg，或来自300 mg临床剂量暴露的约12-倍肾小管腺瘤和癌显著增加。还有给予100 mg/kg，雄性肾上腺嗜铬细胞瘤显著增加和雌性数值上增加。伴随高剂量canagliflozin碳水化合物吸收不良被认为大鼠中出现肾和肾上腺肿瘤是必要的近期事件。临床研究在人中在canagliflozin剂量高达推荐临床剂量300mg暴露约2-倍，未显示碳水化合物吸收不良。
突变发生
在有或无代谢激活Ames试验中Canagliflozin不是致突变剂。在体外有但不是没有代谢激活的小鼠淋巴瘤试验中Canagliflozin是致突变剂。在大鼠体内口服微核试验和大鼠体内口服Comet试验中Canagliflozin不是 |
