x 没有临床上重要影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未曾用trametinib进行致癌性研究。在细菌中回复突变，在哺乳动物细胞中染色体畸变和在大鼠骨髓微核评价Trametinib没有遗传毒性。
在 人中Trametinib可能损害生育能力。在雌性大鼠给予trametinib直至13周，在剂量≥0.016 mg/kg/day(根据AUC约为推荐剂量时人暴露的0.3倍)观察到滤泡囊增加和黄体减少。在大鼠和犬毒性研究时间直至13周，对雄性生殖组织未观察到处理的影响[见特殊人群中使用(8.6)]。
14 临床研究
14.1 BRAF V600E或V600K突变-阳性转移黑色素瘤
在 在有BRAF V600E或V600K突变-阳性，不可切除的或转移黑色素瘤患者的一项国际，多中心，随机化(2:1)，开放，阳性-对照试验(试验1)评价 MEKINIST的安全性和疗效。对晚期或转移疾病不允许患者有1次以上以前化疗方案；不允许以前用一种 BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗。主要测量疗效结局是无进展生存(PFS)。患者被随机化至接受MEKINIST 2 mg口服每天1次(N = 214)或达卡巴嗪1,000 mg/m2静脉每3周或紫杉醇175 mg/m2静脉每3周组成的化疗(N = 108)。治疗继续直至疾病进展或不可接受毒性。随机化根据对晚期或转移疾病以前使用化疗(是相比否)和乳酸脱氢酶水平(正常相比大于正常的上限)被分层。在中央的测试站点用一种临床试验分析对肿瘤组织BRAF突变评价。来自289例患者(196例用MEKINIST治疗患者和93例化疗-治疗患者)的肿瘤样品也回顾性地用一种FDA-批准伴侣诊断测试，THxID™-BRAF分析测试。
对随机化患者中位年龄为54岁，54% 是男性，>99%是白人，而所有患者有基线ECOG评分0或1。大多数患者有转移疾病(94%)，为M1c阶段(64%)，有LDH升高 (36%)，无脑转移史(97%)，和对晚期或转移疾病为接受以前化疗(66%)。BRAF V600突变的分布是BRAF V600E (87%)，V600K(12%)，或二者兼有(<1%)。用MEKINIST治疗患者另外治疗开始前随访中位时间是4.9个月和用化疗治疗患者 3.1个月。51例(47%)患者从化疗组在疾病进展时交叉至接受MEKINIST。
试验1显示用MEKINIST治疗患者无进展生存统计显著增加。表4和图1总结PFS结果。
图1.研究者评估无进展生存(ITT人群) Kaplan-Meier曲线
在支持性分析中根据独立放射学审评委员会评估，PFS结果与主要疗效分析一致。
14.2 在转移黑色素瘤中BRAF抑制剂治疗后缺乏临床活性
在 40例有BRAF V600E或V600K突变-阳性，不可切除的或转移黑色素瘤患者中的一项单组，多中心，国际试验(试验2)，在以前曾接受用一种BRAF抑制剂治疗患者中评价MEKINIST的临床活性。所有患者接受MEKINIST剂量2 mg口服每天1次直至疾病进展或不可接受毒性。
中位年龄为58 岁，63%为男性，所有是白人，98%哟哟基线ECOG评分0或1，而BRAF V600突变的分布为V600E(83%)，V600K(10%)，而其余患者有多个V600突变(5%)，或未知突变状态(2%)。在试验2中临床研究者确定没有患者达到确证的部分或完全缓解反应。
16 如何供应/贮存和处置
0.5 mg片：黄色，修饰椭圆，双凸，薄膜包衣片一面凹有‘GS’和对面‘TFC’，和可得到30片瓶(NDC0173-0849-13)。
1 mg片：白色，圆，双凸，薄膜包衣片一面凹有‘GS’和面‘TFC’和可得到30片瓶(NDC 0173-0858-13)。
贮存在冰箱2°至8°C(36°至46°F)，不要冻结。在原装瓶内发放。不要取出干燥机。避潮和光保护。不要将药物放在药丸盒内。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者使用说明书(患者信息)。
告知患者以下：
●对于适用MEKINIST治疗的者需要鉴定肿瘤样品内BRAF V600E或V600K突变的证据[见剂量和给药方法(2.1)]。
●MEKINIST可能致心肌病。忠告患者立向其卫生保健提供者报告任何心衰体征或症状[见警告和注意事项(5.1).]。
●MEKINIST致严重视力障碍可能导致失明。忠告患者如其视力经历任何变化联系其卫生保健提供者。[见警告和注意事项(5.2，5.3).]
●MEKINIST可能致间质性肺疾病(或肺炎)。忠告患者如经受呼吸困难立即联系其卫生保健提供者。[见警告和注意事项(5.4).]
●MEKINIST经常致皮肤毒性包括痤疮样皮疹。忠告患者对进展性或不能耐受皮疹联系其卫生保健提供者。[见警告和注意事项(5.5).]
●MEKINIST致高血压。忠告患者如发生高血压症状需要进行血压监视和联系其卫生保健提供者。
●MEKINIST经常致腹泻在有些病例中可能严重。告知患者如治疗期间发生严重腹泻需要联系其卫生保健提供者。
●应至少1小时前或进餐后至少2小时服用MEKINIST。
● 在妊娠期间服用MEKINIST可能致胎儿危害。指导女性患者治疗和治疗后4个月使用高效避孕。忠告患者联系其卫生保健提供者如她们成为妊娠，或如怀疑妊娠，当服用MEKINIST[见特殊人群中使用(8.1)，(8.6)]。
●如母亲服用MEKINIST哺乳婴儿可能经受严重不良反应。忠告哺乳母亲当服用MEKINIST时终止哺乳[见特殊人群中使用(8.3)]。
