未曾用vandetanib进行致癌性研究。
体外细菌回复突变(Ames)试验中Vandetanib无致突变性和在体外用人淋巴细胞细胞遗传试验或在体内大鼠微核试验中二者均无致染色体断裂。
根据非临床发现，用vandetanib处理雄性和雌性生育力可能受损。在一项雄性大鼠中生育力研究中，当为给药雌性与给予1，5，或20 mg/kg/day vandetanib雄性交配(分别接近0.03，0.22，或癌症患者在推荐人用剂量300 mg/day时AUC的0.40倍)vandetanib对性交或生育力率无影响。在20 mg/kg/day剂量时活胚胎数轻度减低和在>5 mg/kg/day剂量时植入前丢失增加。在一项雌性生育力研究中，动情周期趋向于增加不规则性，妊娠发生率略微减低和植入丢失增加。在大鼠重复毒性研究中，给予75 mg/kg/day vandetanib (癌症患者推荐人用剂量时AUC的接近1.8倍)共1个月，在给药大鼠卵巢中黄体数减少。
13.2 动物药理学和/或毒理学
在一个伤口愈合动物模型中，小鼠给予vandetanib与对照比较曾减低皮肤断裂强度。这提示vandetanib显示但不能阻止伤口愈合。尚未确定终止vandetanib和随后需要的选择手术间适当间隔以避免受损伤口愈合的风险。
在一项用≥5 mg/kg/day vandetanib处理期间(分别接近癌症患者中推荐人用剂量300 mg/day时AUC的0.22或0.40倍)大鼠中6-个月毒理学研究中观察到结节性肿块。在临床评估时早在13周触摸到肿块，在多个器官中观察到，和伴随出血或炎症发现。
14 临床研究
一项双盲，安慰剂对照研究随机化有不可切除局部晚期或转移髓样甲状腺癌患者至Vandetanib 300 mg(n=231)相比较安慰剂(n=100)。研究主要目的是显示用Vandetanib相比较安慰剂的无进展生存(PFS)改善。其它终点包括总生存和总体客观缓解率(ORR)。采用集中[Centralized]，独立盲态评审对影像资料PFS和ORR的评估结果。根据研究者对客观疾病进展的评估，从盲态研究终止患者并选择接受开放给予Vandetanib。疾病进展后，最初随机化至接受开放Vandetanib患者19%(44/231)，和最初随机化至安慰剂患者58%(58/100)选择疾病进展后接受开放Vandetanib。PFS分析的结果根据集中审评RECIST评估，显示T for患者随机化至vandetanib(风险比 = 0.35; 95%可信区间(CI) = 0.24-0.53; p<0.0001)PFS中统计显著意义。在纳入前6个月内有症状或有进展子组患者中的分析显示相似PFS结果(对有症状患者HR = 0.31 95% CI: 0.19，0.53；对纳入前6个月内有进展患者HR = 0.41 95% CI：0.25，0.66)。
PFS的主要分析时，15%患者已死亡而两治疗组间总体生存无显著差别。对随机化至vandetanib患者总体客观缓解率(ORR)为44%与之比较随机化至安慰剂患者为1%。所有客观缓解是部分缓解。
图1- 无进展生存
15. 参考资料
1. NIOSH Alert: Preventing occupational exposures to antineoplastic and other hazardous drugs in healthcare settings. 2004. U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for disease of Control and Prevention, National Institute for Occupational Safety and Health, DHHS (NIOSH) Publication No. 2004-165.
2. OSHA Technical Manual, TED 1-0.15A, Section VI: Chapter 2. Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
3. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP Guidelines on Handling Hazardous Drugs: Am J Health-Syst Pharm. (2006) 63:1172-1193.
4. Polovich, M., White, J. M., & Kelleher, L. O. (eds.) 2005. Chemotherapy and biotherapy guidelines and recommendations for practice (2nd. ed.) Pittsburgh, PA: Oncology nursing Society.
16. 如何供应/贮存和处置
100 mg片- 可得到含30片瓶(NDC 0310–7810–30).
300 mg片- 可得到含30片瓶(NDC 0310–7830–30).
16.1. 贮存和处置
Vandetanib片应贮存在25°C (77°F)；外出时允许至15°C – 30°C (59°F – 86°F)[见USP 控制室温]。
曾发表几个指导原则[1-4]。 Vandetanib片不应被压碎。应避免皮肤和粘膜不要直接接触压碎片。如发生这类接触，如同参考资料彻底冲洗。人员应避免暴露至亚碎片。 |
