体外研究表明DM1，KADCYLA的小分子组分，被CYP3A4/5代谢。在体外DM1不抑制或诱导主要CYP450酶。在人血浆中检测到低水平的ado-曲妥珠单抗emtansine降解物MCC-DM1，Lys-MCC-DM1，和DM1。
消除
根据群体药代动力学分析， KADCYLA的静脉输注后，抗体药物结合物ADC的清除率为0.68 L/day和the 消除半衰期(t1/2)约为4天. 每3周重复静脉输注KADCYLA 未观察到蓄积。
根据群体药代动力学分析(n=671)，体重，RECIST试验靶病变的最大直径和，HER2细胞外结构区(ECD) 浓度，AST，白蛋白，和基线曲妥珠单抗浓度被鉴定为ado-曲妥珠单抗emtansine清除率的统计显著协变量。但是，这些协变量对ado 曲妥珠单抗 emtansine 暴露影响的大小提示，除了体重，这些协变量是不可能对KADCYLA 暴露有临床意义的影响。因此，考虑根据体重剂量 3.6 mg/kg每3周不校正其他协变量是适当的。
肾受损的影响
根据在668例患者群体药代动力学分析，包括中度(CLcr 30 - 59mL/min，n=53)和轻度(CLcr 60 - 89 mL/min，n=254)肾受损，表明轻度至中度肾受损当与正常肾功能(CLcr ≥ 90 mL/min，n=361)比较时抗体药物结合物ADC的药代动力学不受影响。只得到1例患者有严重肾受损数据(CLcr < 30 mL/min)[见在特殊人群中使用(8.7)]。
年龄和种族的影响
根据群体药代动力学分析，年龄(< 65(n=577)；65 - 75(n=78)；> 75(n=16))和种族(亚裔(n=73)；非-亚裔 (n=598))对ado-曲妥珠单抗emtansine的药代动力学没有临床意义的影响。.
12.6 心电生理学
在一项51例有HER2-阳性转移乳癌患者的开放，单组研究多次剂量KADCYLA(3.6 mg/kg每3周)评价对QTc间期的影响。在研究中未检测到平均QT间期大变化(即，> 20 ms)。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未曾用ado-曲妥珠单抗emtansine进行致癌性研究。
DM1在体内单剂量大鼠骨髓微核试验在暴露相当于在人中给予KADCYLA测到DM1平均最大浓度是非整倍体诱发效应或致染色体断裂。在体外细菌回复突变(Ames)试验DM1无致突变性。
根据动物毒性研究结果，KADCYLA在人中可能损伤生育能力。在大鼠中ado-曲妥珠单抗emtansine一项单剂量毒性研究，在严重毒性剂量水平(60 mg/kg；根据AUC临床暴露约4倍)观察到在睾丸中曲细精管变性与出血伴睾丸和附睾重量增加。在雌性大鼠中相同剂量导致卵巢出血征象和黄体坏死。在猴中给予ado-曲妥珠单抗emtansine每3周1次共12周(4剂)，高达30 mg/kg(根据AUC临床暴露约7倍)，有附睾，前列腺，睾丸，精囊和子宫重量减低，虽然由于包括各种性成熟动物，这些影响的解释不清楚。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在猴中治疗用剂量ado-曲妥珠单抗emtansine至30 mg/kg(根据AUC临床暴露约7倍)致依赖剂量的坐骨神经的轴突变性雪旺氏细胞肥大或增生，和在脊髓背索轴突变性。根据细胞毒组分DM1的作用机制，有临床神经毒性潜能[见警告和注意事项(5.7)]。
14 临床研究
14.1 转移乳癌
在991例有HER2-阳性，不能切除局部晚期或转移乳癌患者的一项随机化，多中心，开放试验评价KADCYLA的疗效。纳入试验前患者需要以前紫衫烷类和基于曲妥珠单抗治疗。只有既往辅助治疗患者要求在完成辅助治疗期间或6个月内疾病复发。要求乳腺肿瘤样本在一个中央实验室测定显示HER2过度表达被定义为3+ IHC或FISH扩增比例 ≥ 2.0。患者被随机分配(1:1)接受拉帕替尼加卡培他滨或KADCYLA。按世界地区(美国，西欧，其他)，对不能切除局部晚期或转移疾病(0–1，>1)既往化疗方案数和通过研究者确定内脏相比非内脏疾病随机化分层。
在21-天周期的第1天静脉给予KADCYLA剂量3.6 mg/kg。21-天周期的每1次口服拉帕替尼给予1250 mg/day和在21-天周期的第1−14天口服给予卡培他滨剂量1000 mg/m2每天2次。患者用KADCYLA或拉帕替尼加卡培他滨治疗直至疾病进展，知情同意撤销，或不能接受毒性。在主要分析时，研究药物中位时间对KADCYLA为5.7个月(范围：0-28.4)，对对拉帕替尼4.9个月(范围：0-30.8)，和对卡培他滨4.8个月(范围：0-30.4)。
研究的共-主要疗效终点是无进展生存(PFS)根据独立评审委员会(IRC)对肿瘤反应的评估，和总生存(OS). PFS被定义为从随机化至疾病进展或来自任何原因的死亡(那个早发生)日期的时间。总生存被定义为从随机化至任何原因死亡日期的时间。另外终点包括PFS(根据研究者评估肿瘤反应)，客观反应率(ORR)，反应时间和至症状进展时间。
治疗组间患者人口统计指标和基线肿瘤特征被平衡。所有患者在研究纳入时有转移。中位年龄约53岁(范围24-84岁)，74%为白人，18%为亚裔和5%为黑人。所有除5例患者是妇女。在美国纳入27%患者，欧洲32%和亚洲16%。研究组中肿瘤预后特征包括激素受体状态(阳性：55%，阴性：43%)，存在内脏疾病(68%)和只有非内脏疾病(33%)和转移部位数(< 3：61%，≥ 3：37%)相似。
大多数患者(88%)在转移情况中曾接受既往全身治疗。20%患者只是在新辅助或辅助情况有既往治疗和治疗 6个月内疾病复发。所有除1例患者外研究纳入前接受曲妥珠单抗；约85%患者在转移情况接受既往曲妥珠单抗。在纳入研究前超过99%%患者曾接受一种紫衫烷类，而61%患者曾接受一种蒽环类药物。总之，患者在转移情况中接受中位3种全身药物。有激素受体-阳性肿瘤患者中，44.4%接受既往辅助激素治疗和44.8%为局部晚期/转移疾病接受激素治疗。
随机化试验证实KADCYLA-治疗组拉帕替尼加卡培他滨-治疗组比较IRC-评估的无进展生存PFS统计显著改善[风险比(HR) = 0.65，95% CI：0.55，0.77，p < 0.0001]，而中位PFS增加3.2个月(KADCYLA-治疗组中位PFS为9.6个月相比较在拉帕替尼加卡培他滨组为6.4个月)。见表8和图1。对研究者评估的PFS结果与IRC-评估的PFS相似。
在无进展生存PFS分析时，223例患者已死亡。拉帕替尼加卡培他滨组发生死亡(26%)与KADCYLA组(19%)死亡更多，但是中期总生存OS分析结果不符合预先设定的统计显著性停止边界。在第二次中期总生存OS分析时，已发生331次事件。总生存OS符合共-主要终点；在接受KADCYLA患者总生存OS显著改善(HR =0.68，95% CI：0.55，0.85，p = 0.0006)。这个结果交叉至预先设定疗效停止边界(HR = 0.73或p = 0.0037). 在KADCYLA组生存的中位时间时30.9个 |
