如妊娠期间给予KADCYLA，或如患者接受KADCYLA 应使用有效避孕。
If KADCYLA is administered妊娠期间或如当接受KADCYLA患者成为妊娠，剂量报告暴露于Genentech 不良事件线电话1-888-8352555。鼓励妊娠期间可能被暴露妇女参加MotHER妊娠注册通过电话1-800-690-6720联系[见患者咨询资料(17)].
人数据
在上市后情况中，妊娠期间用曲妥珠单抗治疗曾导致羊水过少病例，有些伴胎儿肺发育不全，骨骼异常和新生儿死亡。这些在接受曲妥珠单抗妊娠妇女或单独或与化疗联用病例报告描述羊水过少。在有些病例报告中，曲妥珠单抗停止后羊水指数增加。在1例中，羊水指数改善后回复曲妥珠单抗治疗，而羊水过少复发。
动物数据
没有用ado-曲妥珠单抗emtansine进行生殖和发育毒理学研究。DM1，KADCYLA的细胞毒组分，破坏微管功能。在动物中DM1对迅速分裂细胞有毒性和是遗传毒性，提示它有潜在致胚胎毒性和致畸形性。在研究其中曲妥珠单抗被给予至妊娠猴在剂量至25 mg/kg(约临床剂量7倍)，在怀孕早期和后期曲妥珠单抗跨越胎盘屏障。结果在胎畜血和羊水中曲妥珠单抗的浓度分别为母体血清浓度的约33%和25%，但不伴有不良发现。
8.3 哺乳母亲
不知道KADCYLA是否，特异性地，排泄至人乳汁，但已知IgG排泄至人乳汁。在哺乳猴中，曲妥珠单抗被排泄小量(约母体血清浓度的0.3%)在乳汁产后25 mg/kg剂量(约KADCYLA临床剂量7倍)。因为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自KADCYLA严重不良反应的潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止 KADCYLA，考虑药物对母亲的重要性[见警告和注意事项(5.3)]。
8.4 儿童使用
尚未在儿童患者中确定KADCYLA的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在随机化试验(研究1) 495例被随机化至KADCYLA患者[见临床研究(14.1)]中，65例患者(13%)是 ≥ 65 岁和11例患者(2%)是 ≥75岁。在患者≥ 65岁(n=138跨越两治疗组)对无进展生存(PFS)风险比和总生存(OS)分别为1.06(95% CI：0.68，1.66)和1.05(95% CI：0.58，1.91)。
群体药代动力学分析表明年龄对ado-曲妥珠单抗emtansine的药代动力学没有临床意义影响[见临床药理学(12.3)]。
8.6 生殖潜能妇女
当妊娠期间给药KADCYLA可能致胚胎胎儿危害。忠告患者关于妊娠预防和计划。忠告有生殖潜能妇女当接受KADCYLA和KADCYLA末次剂量后6个月使用有效避孕。
如妊娠期间给予KADCYLA或如患者接受KADCYLA时成为妊娠，立即报告暴露于Genentech不良事件线电话1-888-835-2555. 鼓励妊娠期间可能被暴露妇女参加MotHER妊娠注册通过电话1-800-690-6720联系[见患者咨询资料(17)]。
8.7 肾受损
没有进行专门对肾受损对KADCYLA的试验。根据群体药代动力学，以及3级或更大不良药物反应和剂量修饰的分析，在有轻度(肌酐清除率[CLcr] 60至89 mL/min)或中度(CLcr 30至59 mL/min)肾受损患者无需KADCYLA剂量校正。对有严重肾受损(CLcr低于30 mL/min)患者因为可得到数据有限无剂量调整建议[见临床药理学(12.3)]。
8.8 肝受损
在人肝微粒体体外研究表明DM1被CYP3A4/5代谢。
尚未确定肝受损对ado-曲妥珠单抗emtansine结合物的药代动力学的影响。
10 药物过量
对KADCYLA的过量无已知的抗毒药。在临床试验中，曾报道KADCYLA过量在推荐剂量约2倍导致2级血小板减少(4天后解决)和1例死亡。在致死病例中，患者不正确接受KADCYLA在6 mg/kg和于过量后约3周后死亡；未确定死亡原因和与 KADCYLA因果相互关系。
11 一般描述
KADCYLA(ado-曲妥珠单抗emtansine)是一个靶向HER2 抗体药物结合物(ADC)其中含人源化抗-HER2 IgG1，曲妥珠单抗，与微管抑制药DM1(一个美登素[maytansine]衍生物)通过稳定硫醚连接物MCC (4-[N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate)共价连接。Emtansine指MCC-DM1复合物。
抗体曲妥珠单抗，是一种通过哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞生产的具有很好特征重组单克隆抗体，而小分子组分(DM1和MCC)是化学合成生产。Ado-曲妥珠单抗emtansine每个抗体含平均3.5 DM1分子。Ado-曲妥珠单抗emtansine有以下化学结构：
注释：括弧内结构是DM1加MCC代表emtansine组分。 n平均是，451，每个曲妥珠单抗(Mab)分子3.5 DM1 分子。
KADCYLA(ado-曲妥珠单抗emtansine)是一种无菌，白至类白色无防腐剂在单次使用小瓶中冻干粉。每小瓶含100 mg或160 mg ado-曲妥珠单抗emtansine。配制后，每单次使用小瓶含ado-曲妥珠单抗emtansine(20 mg/mL)，聚山梨醇20[0.02%(w/v)]，琥珀酸钠(10 mM)，和蔗糖[6%(w/v)]pH为5.0和密度1.026 g/mL。最终溶液含20 mg/mL ado-曲妥珠单抗emtansine稀释后静脉输注给药。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Ado-曲妥珠单抗emtansine是一种靶向HER2抗体药物结合物。抗体是人源化抗-HER2 IgG1，曲妥珠单抗。小分子细胞毒素，DM1，是一种微管抑制剂。结合至HER2受体的亚结构区IV，ado-曲妥珠单抗emtansine 进行受体-介导内化和随后溶酶体降解，导致含DM1细胞毒降解产物的细胞内释放。DM1结合至微管蛋白破坏细胞内微管网络，导致阻止细胞周期和凋亡性细胞死亡。此外，体外研究已证明与曲妥珠单抗相似，ado-曲妥珠单抗emtansine抑制HER2受体信号，介导抗体-依赖细胞介导细胞毒性和抑制过表达HER2人乳癌细胞HER2细胞外结构区的脱落。
12.3 药代动力学
在一项1期研究和在利用来自乳癌患者5项试验合并数据的一项群体药代动力学分析对ado-曲妥珠单抗emtansine结合物(ADC)评价KADCYLA的药代动力学。一个线性有中央室一级消除的二房室模型适当地描述抗体药物结合物ADC浓度-时间图形。此外还测定ADC，总抗体(结合和非结合曲妥珠单抗)，DM1的药代动力学。KADCYLA的药代动力学总结如下。
分布
接近输注结束时观察ADC和DM1的最大浓度(Cmax)。在研究1，KADCYLA给药后均数(SD)ADC和DM1周期1的Cmax分别为83.4 (16.5) µg/mL和4.61 (1.61) ng/mL。
体外，DM1与人血浆蛋白平均结合是93%。体外，DM1是P-糖蛋白(P-gp)的底物。
根据群体药代动力学分析，ADC中央室分布容积为3.13 L。
代谢
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