量和给药方法(2.2)]。患者有血小板减少(< 100,000/mm3)和用抗-凝治疗患者用KADCYLA治疗期间应严密监视。
5.7 神经毒性
在KADCYLA的临床试验中报道周围神经病变，主要为1级和主要感觉(14/884被治疗患者有 ≥ 3级；196/884 治疗的患者有任何级别)。在随机化试验(研究1)，KADCYLA-治疗组周围神经病变总频数为21.2%和拉帕替尼加卡培他滨-治疗组为13.5%[见不良反应(6.1)]。KADCYLA-治疗组≥ 3级周围神经病变的发生率为2.2%和拉帕替尼加卡培他滨-治疗组为0.2%。
经受3或4级周围神经病变患者应暂时终止KADCYLA直至解决至≤ 2级。应临床监视患者正在进行神经毒性的体征和症状基础[见非临床毒理学(13.2)]。
5.8 HER2检验
HER2蛋白过度表达或基因扩增的检测是为选择适于KADCYLA治疗患者所需因为这些研究显示只有被研究患者获益[见适应证和用途(1)临床研究(14.1)]。在随机化研究(研究1)，乳癌要求患者有HER2过表达的证据定义为Dako Herceptest™为3+ IHC或过度表达证据定义为用Dako HER2 FISH PharmDx™检验药盒检测HER2当FISH扩增比例 ≥ 2.0的证据。对乳癌患者用FISH阳性和用IHC为0或1+可得到的数据有限。
应由证实精通正在利用特殊技术进行实验室评估HER2状态。不适当分析，包括使用低于最适固定组织，未能利用专门试剂，偏离特殊分析指导，和未能包括适当验证分析的对照品，可导致不可靠结果。.
5.9 外渗
在KADCYLA临床研究，曾观察到继发于外渗的反应。在输注的24小时内观察到这些反应较频，通常轻和由在输注部位红斑，触痛，皮肤刺激，疼痛，或肿胀组成。不知道对KADCYLA外渗特异性治疗。在给药期间应严密监视输注部位可能的皮下浸润。
6 不良反应
在说明书其他节更详细讨论以下不良反应：
● 肝毒性[见警告和注意事项(5.1)]
● 左室功能不全[见警告和注意事项(5.2)]
● 胚胎-胎儿毒性[见警告和注意事项(5.3)]
● 肺毒性[见警告和注意事项(5.4)]
● 输注相关反应，超敏性反应[见警告和注意事项(5.5)]
● 血小板减少[见警告和注意事项(5.6)]
● 神经毒性[见警告和注意事项(5.7)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在884例有HER2阳性转移乳癌患者临床试验中，曾评价KADCYLA作为单药。在884例用Kadcyla治疗患者最常见(频数 ≥ 25%)不良药物反应(ADRs)为疲乏，恶心，肌肉骨骼痛，血小板减少，头痛，转氨酶增加，和便秘。
在表6描述的不良药物反应是在有HER2-阳性转移乳癌被治疗患者一项随机化试验(研究1)鉴定的[见临床研究(14.1)]。患者被随机化接受KADCYLA或拉帕替尼加卡培他滨。在KADCYLA-治疗组患者研究治疗的中位时间为7.6个月和用拉帕替尼和卡培他滨治疗患者分别为5.5个月和5.3个月。KADCYLA-治疗组211例(43.1%)患者经受 ≥ 3级不良事件与之比较拉帕替尼加卡培他滨-治疗组患者为289例(59.2%)。允许对KADCYLA调整剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。由于不良事件32例患者(6.5%)终止KADCYLA，相比较有 41患者(8.4%)终止拉帕替尼，和51例患者(10.5%)由于不良事件终止卡培他滨。最常见不良事件导致KADCYLA 撤药为血小板减少和转氨酶增加。用KADCYLA治疗有80例患者(16.3%)不良事件导致剂量减低。导致KADCYLA减低剂量最频繁不良事件(在≥ 1%患者)包括血小板减少，转氨酶增加，和周围神经病变。KADCYLA治疗患者不良事件导致给药延迟发生116 (23.7%)。最频繁不良事件导致KADCYLA给药延迟(在≥ 1%患者)是中性粒细胞减少，血小板减少，白细胞减少，疲乏，转氨酶增加和发热。
表6报道随机化试验(研究1)KADCYLA-治疗组患者(n=490)发生的不良药物反应ADRs。表7显示选定实验室异常。在随机化试验用KADCYLA(频数> 25%)最常见不良药物反应ADRs为恶心，疲乏，肌肉骨骼痛，血小板减少，转氨酶增加，头痛，和便秘。最常见NCI–CTCAE (版本3) ≥ 3级不良药物反应ADRs (频数 >2%)是血小板减少，转氨酶增加，贫血，低钾血症，周围神经病变和疲乏。
6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，存在对KADCYLA免疫反应潜能。总共836例患者来自6项临床研究在多个时间点测试对KADCYLA抗治疗药抗体(ATA)反应。KADCYLA 给药后，5.3%(44/836)患者在给药后1个或更多时间点对抗-KADCYLA抗体测试阳性。在抗治疗药抗体采样时患者血清中存在KADCYLA可能干扰此分析检测抗-KADCYLA抗体的能力，其结果数据可能不能准确反映抗-KADCYLA 抗体发展真实发生率。此外，尚未评估抗-KADCYLA抗体的中和活性。
免疫原性数据是高度依赖于所用测试灵敏度和特异性。此外，测试方法阳性结果观察到的发生率可能手几种因子影响，包括样品处置，采样时间，药物干预，同时用药和所患疾病。因此，比较对KADCYLA抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。不知道抗-KADCYLA抗体的临床意义。
7 药物相互作用
未用KADCYLA进行正式药物-药物相互作用研究。体外研究表明 DM1，KADCYLA的细胞毒组分，是主要被CYP3A4代谢和被CYP3A5程度较低。应避免同时使用强CYP3A4抑制剂(如，酮康唑[ketoconazole]，伊曲康唑[itraconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，阿扎那韦[atazanavir]，茚地那韦[indinavir]，奈法唑酮[nefazodone]，奈非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，和伏立康唑[voriconazole])与KADCYLA由于增加DM1暴露和毒性潜能。考虑无或抑制CYP3A4潜能小另外药物。如不能避免同时使用强CYP3A4抑制剂，当可能时考虑延迟KADCYLA治疗直至强CYP3A4抑制剂已从循环清除(约抑制剂的3个消除半衰期)。如强CYP3A4抑制剂是共同给药而KADCYLA治疗不能延迟，应严密监视患者不良反应。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D[见警告和注意事项(5.3)]
风险总结
当给予妊娠妇女KADCYLA可能致胎儿危害。妊娠妇女中没有KADCYLA的适当和对照良好研究。未曾用ado-曲妥珠单抗emtansine进行生殖和发育毒理学研究。虽然， KADCYLA的两个组分(曲妥珠单抗和DM1) 当给予妊娠妇女是已知或怀疑致胎儿危害或死亡。 |
