在有转移去势耐受前列腺癌患者和健康男性志愿者评价enzalutamide及其主要活性代谢物(N-去甲基enzalutamide)的药代动力学。Enzalutamide的血浆药代动力学被适当地用有一级吸收的线性二房室模型描述。
吸收
在有转移去势耐受前列腺癌患者中口服给予(XTANDI 160 mg每天)后，到达最大血浆enzalutamide浓度(Cmax)中位时间是1小时(范围0.5至3小时)。在稳态时， s 对enzalutamide和N-去甲基enzalutamide血浆平均Cmax值分别是16.6 μg/mL(23% CV)和12.7 μg/mL(30% CV)，和血浆平均给药前谷值分别是11.4 μg/mL(26% CV)和13.0 μg/mL(30% CV)。
每天给药方案，在第28天实现enzalutamide稳态，而相对于单次给药enzalutamide积蓄约8.3-倍。Enzalutamide血浆浓度每天波动是低(平均峰-至-谷比值1.25)。在稳态时，跨越每天剂量范围30至360 mg enzalutamide显示接近剂量正比例药代动力学。
单次160 mg口服剂量XTANDI被给予健康志愿者与高脂肪餐或在空腹条件。高脂肪餐对enzalutamide或N-去甲基enzalutamide的AUC不改变。结果总结在图1中。
分布和蛋白结合
患者单次口服剂量后enzalutamide 的平均表观分布容积(V/F)是110 L (29% CV)。
Enzalutamide是97%至98%结合至血浆蛋白，主要白蛋白。 N-去甲基enzalutamide是95%结合至血浆蛋白。
代谢
单次口服给予14C-enzalutamide 160 mg后，血浆样品被分析enzalutamide及其代谢物直至给药后77 天。 Enzalutamide，N-去甲基enzalutamide，和一个主要的无活性羧酸代谢物占血浆中14C-放射性的88%，分别代表总体14C-AUC0-inf的30%，49%,和10%。
体外，人CYP2C8和CYP3A4是负责enzalutamide的代谢。根据体内和体外数据，CYP2C8是主要负责活性代谢物(N-去甲基enzalutamide)的形成。.
消除
Enzalutamide主要通过肝代谢消除。单次口服14C-enzalutamide 160 mg后，给药后77天回收85%的放射性：在尿中回收71%(只包括痕量enzalutamide和N-去甲基enzalutamide)，和在粪中回收14%(0.4%剂量为未变化enzalutamide和1%为N-去甲基enzalutamide)。
患者单次口服剂量后enzalutamide的平均表观清除率(CL/F)是0.56 L/h (范围0.33至1.02 L/h)。
患者单次口服后enzalutamide的平均末端半衰期(t1/2)是5.8天(范围2.8至10.2天)。健康志愿者中单次口服160 mg的enzalutamide，对N-去甲基enzalutamide的平均末端t1/2是约7.8至8.6天。
在特殊人群中的药代动力学
肾受损：用来自59例健康男性志愿者和926例被纳入临床试验的有转移去势耐受前列腺癌患者的数据进行一项群体药代动力学分析(根据预先存在的肾功能)，包括512例有正常肾功能(CrCL ≥ 90 mL/min)，332例有清单肾受损(CrCL 60至< 90 mL/min)，88 有中度肾受损(CrCL 30至< 60 mL/min)，和1例有严重肾受损 (CrCL < 30 mL/min)。有预先存在轻度和中度肾受损(CrCL 30至< 90 mL/min)患者与有正常肾功能患者和志愿者比较Enzalutamide的表观清除率相似。不能确定严重肾受损或肾病终末期对enzalutamide 药代动力学潜在影响因为只从1例患者得到临床和药代动力学数据[见特殊人群中使用(8.6)]。
肝受损：在有正常肝功能(N = 16)志愿者和有预先存在轻度(N = 8，Child-Pugh类别A)或中度(N = 8，Child-Pugh B)肝受损中检查enzalutamide和N-去甲基enzalutamide的血浆药代动力学。XTANDI被给予单次160 mg剂量。有轻度或中度基线肝受损与有正常肝功能志愿者比较enzalutamide加N-去甲基enzalutamide的综合AUC相似。结果总结在图1中。有严重肝受损(Child-Pugh Class C)患者没有得到临床和药代动力学数据[见特殊人群中使用(8.7)]。
体重和年龄：群体药代动力学分析显示体重(范围：46至63 kg)和年龄(范围：41至92岁)对enzalutamide的暴露没有临床意义的影响。
性别：未评价性别对enzalutamide的药代动力学的影响。
种族：在随机临床试验患者的大多数是高加索人(> 92%)。没有足够数据评价其他种族在enzalutamide的药代动力学潜在差别。
药物相互作用
其他药物对XTANDI的影响：在健康志愿者中一项药物-药物相互作用试验，单独给予单次160 mg口服剂量XTANDI或多次口服给予吉非贝齐后(强CYP2C8抑制剂)。吉非贝齐增加enzalutamide加N-去甲基enzalutamide的AUC0-inf 为2.2-倍与对Cmax小效应。这个结果总结在图1中[见剂量和给药方法(2.2)和药物相互作用(7.1)]。
在健康志愿者一项药物-药物相互作用试验，单独给予单次160 mg口服剂量XTANDI或多次口服给予伊曲康唑后(强CYP3A4抑制剂)。伊曲康唑增加enzalutamide加N-去甲基enzalutamide的AUC0-inf为1.3-倍对Cmax没有影响。结果总结在图1中[见剂量和给药方法(2.2)和药物相互作用(7.2)]。
未曾在体内评价CYP2C8和CYP3A4诱导剂对XTANDI暴露的影响。
图1. 其他药物和内在/外在外在因子对XTANDI的影响
XTANDI对其他药物的影响：在一项有去势耐受前列腺癌患者体内表型鸡尾酒药物-药物相互作用试验，一个单次口服给予CYP探针底物鸡尾酒(对CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，和CYP3A4)与XTANDI前和同时给予(在160 mg每天给药至少55天后给予)。结果总结在图2中。结果显示在体内，在稳态时，XTANDI是一种强CYP3A4诱导剂和一种中度CYP2C9和CYP2C19诱导剂[见药物相互作用(7.3)]。XTANDI对CYP2C8底物暴露没有引起临床意义的变化。
图2. XTANDI对其他药物的影响
在体外，enzalutamide，N-去甲基enzalutamide，和主要无活性羧酸代谢物引起多种CYP酶包括CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4/5直接抑制作用；但是，随后临床数据显示XTANDI 是的一种CYP2C9，CYP2C19，和CYP3A4诱导剂和对CYP2C8没有临床意义影响(见图2)。在体外，enzalutamide引起CYP1A |
