肝细胞中的体外研究表明很可能不会发生crizotinib-介导对CYP1A2或CYP3A底物代谢的诱导作用的结果临床药物-药物相互作用。
与转运蛋白的底物的共同给药
Crizotinib在体外是一种P-糖蛋白(P-gp)的抑制剂。所以，crizotinib可能有增加共同给药P-gp底物的血浆浓度的潜能。
在体外，crizotinib在治疗浓度不抑制人肝转运蛋白OATP1B1或OATP1B3。所以，很可能不会发生crizotinib-介导肝摄取这些转运蛋白底物的抑制作用临床药物-药物相互作用的结果。
在特殊人群中的药代动力学
肝受损： 因为crizotinib在肝中被广泛代谢，肝受损很可能增加血浆crizotinib浓度。但是，尚未在肝损伤患者中研究XALKORI。临床研究排除患者有ALT或AST大于2.5 × ULN或如由于肝转移大于 5 × ULN。患者有总胆红素大于 1.5 × ULN也被排除[见特殊人群中使用(8.6)]。
肾受损： 未对XALKORI专门进行肾受损试验。在研究B中，在有轻度(CLcr 60至90 mL/min，N=47)和中度肾受损(CLcr 30至60 mL/min，N=27)患者与有正常肾功能(CLcr大于90 mL/min，N=33)患者稳态谷浓度相似。可得到的有严重肾受损患者资料有限(N=1)，和不能得到有终末肾病患者资料[见特殊人群中使用 (8.7)]。
种族： After 250 mg每天2次给药后，稳态crizotinib Cmax和AUC在亚裔患者分别为非-亚裔患者所见的1.57-和1.50-倍。
12.4 心脏电生理学
在接受XALKORI 250 mg每天2次所有患者中评估crizotinib对QT间隔延长的潜能。单剂量和在稳态后采集系列ECGs三份评价crizotinib对QT间隔的影响。发现4/308例患者(1.3%)有QTcF(用Fridericia法校正QT)大于或等于500 msec，和用自动机器读数评价ECG时10/289例患者(3.5%)有从基线增加QTcF大于或等于60 msec。药代动力学/药效学分析提示浓度-依赖性QTcF增加[见警告和注意事项 (5.3)]。
13. 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾用crizotinib进行致癌性研究。
在中国仓鼠卵巢细胞培养体外微核试验，在体外人染色体畸变试验，和体内大鼠骨髓微核试验Crizotinib有遗传毒性。在体外细菌反向突变(Ames)试验Crizotinib无致突变性。.
未用crizotinib在动物中进行专门研究评价对生育力影响；但是，根据在大鼠中重复给药毒性研究crizotinib被认为在人中有损伤生殖功能和生育力的潜能。观察发现大鼠中给予大于或等于50 mg/kg/day共28天(大于推荐人用剂量AUC 3倍)雄性生殖道包括睾丸粗线[pachytene]精母细胞退行性变性。大鼠给予500 mg/kg/day(平方米基础上为推荐人用每天剂量接近10倍)共3天雌性生殖道观察到包括卵巢滤泡单个细胞坏死。
14. 临床研究
在2项多中心，单组研究(研究A和B)研究使用单药XALKORI局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC。纳入这些研究治疗患者曾接受既往全身治疗，除了在研究B中15例患者对局部晚期或转移疾病无既往全身治疗。在研究A中，用Vysis ALK Break-Apart FISH Probe药盒鉴定ALK-阳性NSCLC。在研究B中，用一些当地临床试验分析鉴定ALK-阳性NSCLC。在两项研究中主要疗效终点都是按照实体肿瘤反应评价标准(RECIST)的客观反应率(ORR)。由研究者和由独立放射评议委员会。还评价反应时间(DR)。患者接受250 mg XALKORI 口服每天2次。表4提供研究s A和B人口统计指标和疾病特征。
136例来自研究A局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者在数据截止时间分析。治疗中位时间是22周。根据研究中评估，有1例完全和67例部分反应对ORR50%(95% CI：42%，59%)。治疗头8周79%达到客观肿瘤反应。中位反应时间为41.9 周。.
在数据截止时间，纳入研究B 190例局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者。中位治疗时间为32周。根据研究中评估，有2完全和69例部分反应，对ORR61%(95% CI：52%，70%)。在治疗头8周55%达到客观肿瘤反应。中位反应时间为48.1周。.
在表5中提供研究A和B疗效结果。.
16. 如何供应/贮存和处置
250 mg胶囊
硬明胶胶囊有粉色不透明帽和体，帽上用黑墨汁印有“Pfizer”，体上“CRZ 250”；可得到：
60粒胶囊瓶： NDC 0069-8140-20
200 mg胶囊
硬明胶胶囊有粉色不透明帽和白色不透明体，帽上用黑墨汁印有“Pfizer”，体上“CRZ 200“可得到：
60粒胶囊瓶：NDC 0069-8141-20
贮存在室温20至25°C (68至77°F)；外出允许15°至30°C (59°至86°F)[见USP控制室温]。 |
