岁或以上。在研究B中136患者中19例(14%)为65岁或以上。与较年轻患者比较未观察到安全性和疗效的总体差别。
8.6 肝受损
未曾在有肝受损患者中研究XALKORI。因为crizotinib在肝中被广泛代谢，肝受损很可能增加血浆crizotinib浓度。临床研究除外患者有AST或ALT大于2.5 × ULN，或如由于肝转移大于 5 × ULN。有总胆红素大于 1.5 × ULN的患者也被排除。有肝受损患者中t用XALKORI治疗应谨慎[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肾受损
在研究B中，对有轻度(肌酐清除率[CLcr]60至90 mL/min)和中度肾受损(CLcr 30至60 mL/min)患者无需调整起始剂量，因为在这两组中稳态谷浓度与有正常肾功能患者(CLcr大于90 mL/min)相似。不能确定严重肾受损患者调整起始剂量的潜在需要，因为只能得到1例患者的临床和药代动力学资料。此外，没有肾病终末期患者的资料。所以，严重肾受损患者(CLcr小于30 mL/min)或有肾病终末期患者应谨慎使用[见临床药理学(12.3)]。
10. 药物过量
无已知XALKORI的过量病例。用XALKORI过量的治疗应由一般支持性措施组成。对XALKORI无抗毒药。
11. 一般描述
XALKORI(crizotinib)是一种口服酪氨酸激酶受体抑制剂。Crizotinib的分子式是C21H22Cl2FN5O。分子量是 450.34道尔顿。Crizotinib化学上称为 (R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-
yl]pyridin-2-amine.
其化学结构式为
Crizotinib是一种白至浅黄色分有pKa 9.4(哌啶阳离子)和5.6(吡啶阳离子)。The solubility of crizotinib在水性介质中的溶解度在pH 1.6至pH 8.2范围内减低从大于10 mg/mL至小于0.1 mg/mL。分配系数(辛醇/水)的对数在pH 7.4是1.65。
XALKORI胶囊以印刷硬-壳胶囊含250 mg或200 mg crizotinib一起有胶体二氧化硅，微晶纤维素，无水磷酸氢二钠磷酸三钙，钠淀粉乙醇酸，硬脂酸镁，和硬明胶胶囊壳为无活性成分。粉色不透明帽胶囊壳组成含明胶，二氧化钛，和氧化铁红。白色不透明胶囊壳组成含明胶，二氧化钛。印刷油墨含虫胶，丙二醇，浓氨水溶液，氢氧化钾，和氧化铁黑。
12. 临床药理学
12.1 作用机制
Crizotinib是酪氨酸激酶受体包括ALK，肝细胞生长因子受体(HGFR, c-Met)，和Recepteur d’Origine Nantais(RON)的一种抑制剂。易位[Translocations]可影响ALK基因导致致癌融合蛋白[oncogenic fusion proteins]的表达。ALK融合蛋白的形成导致激活和基因表达和增加细胞增殖有贡献信号的调节异常而生存肿瘤表达这些蛋白。用肿瘤细胞株在基于细胞分析中证实Crizotinib浓度-依赖性抑制ALK和c-Me磷酸化和在负荷表达EML4-或NPM-ALK融合蛋白或c-Met肿瘤小鼠中显示抗肿瘤活性。
12.3 药代动力学
吸收
单次口服给药后，crizotinib被吸收有中位达峰时间4至6小时。Crizotinib 250 mg每天2次后，15天内达到稳态和保持稳定，有中位蓄积比4.8。在200-300 mg每天2次剂量范围稳态全身暴露(Cmin和AUC)的增加似乎大于剂量正比例方式。单次250 mg口服给药后Crizotinib的中位绝对生物利用度是43%(范围：32%至66%)。
高脂肪餐减低crizotinib AUCinf和Cmax约14%。XALKORI可有或无食物给药[见剂量和给药方法(2.1)]。
分布
静脉给予50 mg剂量后Crizotinib的几何平均分布容积(Vss)是1,772 L，表明从血浆广泛分布如组织。在体外crizotinib与人血浆蛋白的结合是91%和与药物浓度无关。体外研究提示crizotinib是P-糖蛋白 (P-gp)的底物. 血-与-血浆浓度比值是接近1。
代谢
体外研究显示crizotinib主要被CYP3A4/5代谢。在人中主要代谢通路为哌啶环氧化为crizotinib内酰胺和O-脱烷基作用与O-脱烷基代谢物随后2相结合。
在人肝微粒体体外研究证实crizotinib是CYP3A的时间-依赖性抑制剂。
消除
患者中单剂量crizotinib后，crizotinib的平均表观血浆半衰期是42小时。
单次250 mg放射性标记crizotinib给予健康受试者后，在粪和尿中分别回收给予剂量的63%和22%。在粪和尿中未变化crizotinib分别代表给药剂量的约 53%和2.3%。
250 mg每天2次后crizotinib平均表观清除率(CL/F)，在稳态时(60 L/hr)比单次250 mg口服剂量后(100 L/hr)较低，很可能是由于多次给药后crizotinib被CYP3A自身抑制作用的缘故。
药物相互作用
Crizotinib和CYP3A底物的共同给药
Crizotinib在体外和体内都抑制CYP3A。Crizotinib(250 mg每天2次共28天) 共同给药在患者导致口服咪达唑仑[midazolam]AUC几何均数为当单独给咪达唑仑观察到的3.7-倍，提示crizotinib是一种CYP3A 的中度抑制剂[见药物相互作用(7.3)]。
Crizotinib和CYP3A抑制剂的共同给药
单次150 mg口服剂量crizotinib在存在酮康唑[ketoconazole](200 mg每天2次)，一种强CYP3A抑制剂，的共同给药导致crizotinib全身暴露增加，与crizotinib AUCinf和Cmax值为当crizotinib单独给药所见分别接近3.2-倍和1.4-倍。但是，尚未评价CYP3A抑制剂对crizotinib 稳态暴露影响的大小[见药物相互作用 (7.1)]。
Crizotinib和CYP3A诱导剂的共同给药
单次250 mg crizotinib剂量与利福平[rifampin](600 mg QD)，一种强CYP3A诱导剂，的共同给药，与单独crizotinib比较分别减低crizotinib AUCinf和Cmax 82%和69%。但是，尚未评价CYP3A诱导剂对crizotinib稳态暴露的影响[见药物相互作用(7.2)]。
Crizotinib和抗酸药的共同给药
crizotinib的水性溶解度是pH依赖性，较高pH导致较低溶解度. 升高胃pH的药物(例如质子泵抑制剂，H2阻断剂，或抗酸药)可能减低crizotinib的溶解度和随后减低其生物利用度。但是，未曾进行正式研究。
与其它CYP底物共同给药
体外研究表明临床药物-药物相互作用很可能不会发生crizotinib介导的对CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8， CYP2C9，CYP2C19，或CYP2D6底物代谢的抑制作用的结果。
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