2022年11月16日,百时美施贵宝宣布，作为1日1次经口给药的酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂的Sotyktu（ deucravacitinib）6mg氘可来昔替尼片在日本批准上市，用于治疗效果不充分的普通性牛皮癣、脓疱性牛皮癣及牛皮癣性红皮病。

  Sotyktu是在日本首次被批准的1日1次经口给药的TYK2抑制剂，对TYK2有选择性地阻碍变构。TYK2是为了向细胞内传递来自细胞外的刺激信号而起作用的磷酸化酶（激酶）群之一的YANUS激酶（JAK）家族的分子，与对包括牛皮癣在内的自身免疫疾病的病态做出贡献的白细胞介素（IL）-23、IL-12、I型干扰素等炎症性细胞因子的受体结合，担负着向下游传递信号的作用。由于源极体对TYK2的芳香阻滞作用，抑制了这些信号传导路径。另外,Sotyktu每天口服一次，不需要剂量的逐渐增加和调节。

  银屑病是一种慢性炎症性皮肤疾病，与银屑病性关节炎、心血管疾病、肥胖、糖尿病、抑郁症等可能影响患者健康的多种并存疾病有关。据推测，国内患者约43万人。

  皮肤的一部分出现红斑和鳞屑的普通性银屑病最多，占全体的85.6%，全身出现脓疱的脓疱性银屑病占2.3%，全身皮肤变红的银屑病占1.5%。从中等症到重症的寻常性牛皮癣、脓疱性牛皮癣、牛皮癣性红皮症能够完全治好的药剂现状没有，一边使用多个药剂一边长期持续治疗，因此对符合患者的病情和生活方式的多个治疗选项和具有有效且可容许的安全性、容忍性配置文件的便利性优良的治疗药有很高的需求。

  临床试验结果

  此次的批准，基于以患有从中等症到重症的局面型皮疹的牛皮癣患者为对象的国际共同第Ⅲ期临床试验（包括日本人）和海外第Ⅲ期临床试验，以患有从中等症到重症的局面型皮疹的牛皮癣患者，脓疱性牛皮癣患者以及牛皮癣性红皮症患者为对象的国内第Ⅲ期开放标签试验的结果。

  在以中等症至重症的普通性银屑病患者为对象的国际共同第Ⅲ期临床试验（IM011-046试验）和海外第Ⅲ期临床试验（IM011-047试验）中，在作为主要评价项目的给药16周的PASI75达成率及sPGA（0/1）达成率方面，与安慰剂组相比，索提克茨给药组均显示出了统计学上显著较高的结果（表1）。

  另外，在已批准的口服治疗药中广泛使用的Sotyktu ®对于与（阿普雷米拉斯特）给药组的比较，作为次要评价项目的给药16周的PASI75达成率及sPGA（0/1）达成率，在梭蒂克给药组中显示出有统计学意义的高值。

  并且，通过服用索替克茨，PASI75达标率及sPGA（0/1）达标率的改善在给药开始后的最初24周出现了最大效果，持续到给药52周。在以普通性牛皮癣、脓疱性牛皮癣及牛皮癣性红皮病患者为对象的国内第Ⅲ期开放标签试验中，作为主要评价项目的给药16周的PASI75达成率及sPGA（0/1）达成率分别为71.6%及75.7%。
  在国际共同第Ⅲ期临床试验和海外第Ⅲ期临床试验的综合分析中，到给药16周为止的严重不良事件的表达比例为1.8%（安慰剂组2.4%），目前最长2年以内的长期给药也没有发现表达比例上升的倾向。另外，脓疱性银屑病及银屑病性红皮病患者的安全性分布也与普通性银屑病患者大致一致。

  PASI：根据病变部位皮肤红斑、肥厚、鳞屑的评价（分别分为0至4的严重度）和皮疹面积占全身的比例，判定银屑病严重度的指标。PASI 75表示PASI得分75%的改善。

  作为主要评价项目的给药16周的PASI 75及sPGA 0/1

                IM011-046试验               IM011-047试验

              Sotyktu        安慰剂         Sotyktu       安慰剂

  PASI 75    58.4b(194/332)  12.7(21/166) 53.0b(271/511) 9.4(24/255)

  sPGA 0/1   53.6b(178/332)  7.2(12/166)  49.5b(253/511) 8.6(22/255)

  %（例数）

  a：无应答补全法（NRI）

  b:针对安慰剂组的p<0.0001（地区、有无生物制剂使用史、以及以体重为分层因子的Cochran-Mantel-Haensze1检验）

【产品概要】

  商品名：Sotyktu tablets

  英文名：Deucravacitinib

  中文名：氘可来昔替尼片

  生产商：百时美施贵宝

  药品简介

  Sotyktu（Deucravacitinib）是一种一流的、高选择性的口服酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂。通过变构机制起作用，与TYK2的催化无活性假激酶调节结构域结合，并稳定调节结构域和催化结构域之间的抑制相互作用。用于治疗多种免疫介导的疾病，包括银屑病、银屑病关节炎、狼疮和炎症性肠病。

  ソーティクツ錠6mg

  作用机制

  氘可来昔替尼是酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂。通过与TYK2的功能控制部位结合，稳定该部位和催化剂部位之间的相互作用，抑制由白细胞介素（IL）-23、IL-12、I型干扰素（IFN）等诱导的TYK2的活性化，抑制TYK2介导的炎症和免疫应答。

  In vitro对TYK2依赖性信号的作用

  氘可来昔替尼抑制免疫细胞中由细胞因子如IL-23、IL-12、I型IFN诱导的TYK2依赖性信号传导途径。在全血测定中对杜克拉巴西尼布的TYK2依赖性信号转导通路的50%抑制浓度（IC50）与其他的YANUS激酶（JAK）家族激酶JAK1、JAK2或JAK3依赖性信号转导通路的IC50相比约为41/1-208分之一以下，显示出高选择性。

  牛皮癣患者对TYK2依赖性信号的作用

  在以牛皮癣患者为对象的Ⅱ期试验中，通过杜克拉巴西丁，牛皮癣皮肤中的牛皮癣相关基因的表达呈剂量依赖性减少，特别是在IL-23途径及I型IFN途径中被调节的基因减少。另外，在第Ⅲ相试验中，IL-17A、IL-19及β与基线相比，通货紧缩的中位数分别降低了约48%～50%、72%及81%～84%。

对小鼠耳廓炎症模型的作用

  氘可来昔替尼抑制小鼠IL-23诱发的耳部表皮增厚、表皮