Welireg（belzutifan)是欧盟批准的第一个也是唯一一个口服缺氧诱导因子-2α抑制剂！
2025年2月18日，MSD宣布，欧盟委员会（EC）有条件批准口服缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂WELIREG®（belzutifan）作为以下药物的单一疗法：
治疗患有von Hippel-Lindau（VHL）病的成年患者，这些患者需要治疗相关的局部肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET），并且局部手术不适合他们；
对患有晚期透明细胞肾细胞癌的成年患者的治疗，这些患者在接受两种或多种治疗后进展，包括程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂和至少两种血管内皮生长因子（VEGF）靶向治疗。
欧盟委员会对这两种适应症的批准分别基于LITESPARK-004和LITESTARK-005试验的结果，并遵循了2024年12月通过的人用药品委员会的积极建议。这标志着WELIREG在欧盟（EU）首次获得批准。WELIREG现已在30多个国家获得批准，用于治疗某些先前接受过治疗的晚期肾细胞癌的成年患者，并在40多个国家批准用于治疗某些符合条件的VHL疾病相关肿瘤的成年患者。
默克研究实验室高级副总裁兼肿瘤学、全球临床开发主管Marjorie Green博士说：“WELIREG在欧盟的批准为某些VHL疾病相关肿瘤的成年患者引入了第一种也是唯一一种全身性治疗选择，这些患者不适合进行局部手术，并为在PD-1或PD-L1抑制剂和至少两种VEGF靶向治疗后进展的晚期透明细胞肾细胞癌的成年患者提供了一种新的选择。”。“这是一个重要的时刻，我们很高兴WELIREG，一种一流的HIF-2α抑制剂，现在可以帮助这些有需要的患者。”
该批准允许WELIREG在所有27个欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威销售这些适应症。WELIREG的有条件批准有效期为一年，可每年续期，等待LITESPARK-004的额外临床数据和WELIREG在某些VHL疾病相关肿瘤患者中的另一项正在进行的2期试验。WELIREG在各个欧盟国家的商业可用性时间将取决于多种因素，包括完成国家报销程序。
某些符合条件的VHL疾病相关肿瘤患者的结果（LITESPARK-004）
WELIREG现在是欧盟第一个也是唯一一个治疗VHL疾病相关肿瘤的系统疗法。某些符合条件的VHL疾病相关肿瘤的成年患者的批准是基于LITESPRAK-004试验的客观反应率（ORR）和反应持续时间（DOR）结果。
2021年8月，WELIREG在美国获得批准，用于治疗成年VHL患者，这些患者需要治疗相关的RCC、CNS血管母细胞瘤或pNET，根据LITESPRAK-004的结果，不需要立即手术。在VHL疾病相关RCC患者中（n=61），WELIREG的ORR为49%（95%CI，36-62）（n=30/61）；所有反应均为部分反应（PR）。这些患者的中位DOR尚未达到，持续反应时间为2.8+至22+个月；在应答者中，56%（n=17/30）的人保持了至少12个月的应答。在这61名患者中，该研究还评估了其他常见疾病相关肿瘤的反应率，包括中枢神经系统血管母细胞瘤和pNET。在本试验中，在VHL疾病相关的中枢神经系统血管母细胞瘤患者（n=24）中，WELIREG的ORR为63%（95%CI，41-81）（n=15/24），完全缓解（CR）率为4%（n=1/24），PR率为58%（n=14/24）。这些患者的中位DOR尚未达到，持续反应时间为3.7+至22+个月；在应答者中，73%（n=11/15）的人保持了至少12个月的应答。在该试验中，在VHL疾病相关pNET患者（n=12）中，WELIREG的ORR为83%（95%CI，52-98）（n=10/12），CR率为17%（n=2/12），PR率为67%（n=8/12）。这些患者的中位DOR尚未达到，持续反应时间为11+至19+个月；在应答者中，50%（n=5/10）的人保持了至少12个月的应答。
某些先前接受过治疗的晚期肾细胞癌患者的结果（LITESPARK-005）
LITESPRAK-005试验的无进展生存期（PFS）和ORR结果为基础，批准了在两种或多种治疗方法（包括PD-1或PD-L1抑制剂和至少两种VEGF靶向治疗）后进展的晚期透明细胞肾细胞癌成年患者，该试验是首个专门评估这些治疗后进展的患者的晚期肾细胞癌试验。
根据LITESPARK-005的结果，WELIREG于2023年12月在美国获批用于治疗PD-1或PD-L1抑制剂和VEGF酪氨酸激酶抑制剂后的晚期肾细胞癌成年患者。在试验中，与依维莫司相比，WELIREG将疾病进展或死亡的风险降低了25%（HR=0.75[95%CI，0.63-0.90]；p=0.0008）。 WELIREG的中位无进展生存期为5.6个月（95%置信区间，3.9-7.0），而依维莫司的中位有进展生存期则为5.6个小时（95%置信范围，4.8-5.8）。WELIREG的ORR为22%（n=82）（95%置信区间，18-27），CR率为3%（n=10），PR率为19%（n=72），依维莫司的ORR是4%（n=13）（95%可信区间，2-6），没有患者达到CR，PR率是4%（n=13）。
关于LITESPARK-004
LITESPARK-004是一项开放标签的2期试验（ClinicalTrials.gov，NCT03401788），评估WELIREG治疗VHL疾病患者的效果，这些患者至少有一个可测量的实体瘤位于肾脏，不需要立即手术。该研究招募了61名患者，他们接受了WELIREG（每天口服一次120mg）治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是VHL疾病相关RCC的ORR。次要终点包括DOR、反应时间、PFS、手术时间和安全性。此外，本研究评估了其他常见VHL疾病相关肿瘤的反应率，包括pNET和CNS血管母细胞瘤。
关于LITESPARK-005
LITESPARK-005是一项开放标签、随机、活性对照的3期临床试验（ClinicalTrials.gov，NCT04195750），评估了WELIREG与依维莫司在治疗PD-1或PD-L1检查点抑制剂和VEGF受体靶向治疗后进展的不可切除、局部晚期或转移性透明细胞肾细胞癌患者方面的疗效。该试验招募了746名患者，他们被随机分配接受WELIREG（每日口服120mg）或依维莫司（每日口服10mg）治疗。双重主要终点是PFS和总生存期。次要终点包括ORR、DOR和安全性。
关于von Hippel-Lindau病
Von Hippel-Lindau病是一种罕见的遗传性疾病，全球估计有20万人感染，欧洲估计有1 |
