m对大鼠生育力无影响。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在一项4-周重复给药毒性研究其中大鼠被每周皮下给药3次，romiplostim引起髓外造血，骨质增生症和在临床上骨髓纤维化等同和较高剂量。在这项研究中，在动物中4-周治疗后回复期后未观察到这些发现。未进行在大鼠中长期治疗用romiplostim研究；所以，不知道在大鼠中长期治疗后骨髓的纤维化是否是可逆的。
14 临床研究
14.1 慢性ITP
在两项双盲，安慰剂-对照临床研究和一项开放延伸研究中评估Nplate的安全性和有效性。
研究1和2
在研究1和2中，有慢性ITP至少曾完成1次既往治疗和研究纳入前有血小板计数≤ 30 ×109/L患者被(2:1)随机化至24周Nplate(1 μg/kg皮下[SC])或安慰剂。既往ITP治疗在两研究组中包括皮质激素，免疫球蛋白，利妥昔单抗[rituximab], 细胞毒治疗, 达那唑[danazol],和硫唑嘌呤[azathioprine]。患者早已在一恒定给药计划接受ITP药物治疗被允许研究自始至终继续接受这些药物治疗。对出血，湿紫癜，或如处于出血直接风险患者允许抢救治疗(即，皮质激素, IVIG, 血小板输注,和抗-D免疫球蛋白)。患者接受单次每周SC注射Nplate，调整个体剂量至维持血小板计数(50 × 109/L至200 × 109/L)。
研究1被评价患者未进行脾切除。患者曾被诊断有ITP约2年和曾接受中位3次既往ITP治疗。总之，在研究纳入时中位血小板计数为19 × 109/L。研究期间中位每周Nplate剂量为2 μg/kg (25th–75th百分位：1–3 μg/kg)。
研究2被评价患者曾进行脾切除。曾被诊断有ITP患者约8年和曾接受中位6次既往ITP治疗。总之，在研究纳入时中位血小板计数是14 × 109/L。研究期间，中位每周Nplate剂量为3 μg/kg (25th–75th百分位：2–7 μg/kg)。
表3中显示研究1和2结局。在任何时间没有用抢救治疗达到持久血小板反应，在24-周治疗期的最后8周中的任何6周每周血小板计数 ≥ 50 × 109/L。达到短暂血小板反应是治疗期间任何4周无持久血小板反应，任何每周血小板计数 ≥ 50 × 109/L. 达到总体血小板反应或持久或短暂血小板反应。排除接受抢救治疗后8周的血小板反应。
在研究1和2中，9例患者报道严重出血事件[Nplate5例(6%)，安慰剂4例(10%)]。出血事件是严重程度2级或更高，用Nplate治疗患者发生15%和用安慰剂治疗患者34%。
延伸研究
曾参加或研究1或研究2患者从研究药物被撤销。如血小板计数随后减低至 ≤ 50 × 109/L，患者被允许在一项开放延伸研究中接受Nplate根据血小板计数用每周给药。在研究1和2中Nplate停止后，7例患者血小板计数维持≥ 50 × 109/L。其中100患者随后进入延伸研究，血小板计数增加和持续不管在以前安慰剂-对照研究他们是否曾接受Nplate或安慰剂。接受1至3剂Nplate后，大多数患者达到中位血小板计数50 × 109/L而研究的剩余时间这些血小板计数维持自始至终，Nplate治疗中位时间60天和最长时间96周。 |
