4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 乙型肝炎病毒再激活
用抗-CD20抗体例如GAZYVA治疗患者可能发生乙型肝炎病毒(HBV)再激活，在某些病例中导致暴发性肝炎，肝衰竭和死亡。曾报道在患者是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性和还有在患者是HBsAg阴性但是乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)阳性中再激活HBV。也还在再激活似乎已解决乙型肝炎感染患者(即，HBsAg阴性，抗-HBc 阳性，和乙型肝炎表面抗体[抗-HBs]阳性)。
HBV再激活被定义为HBV复制突然增加表现为血清HBV DNA水平迅速增加或既往HBsAg阴性和抗-HBc阳性人们中检测到HBsAg。HBV复制的再激活常常接着肝炎，即，转氨酶水平增高和，在严重病例，胆红素水平增加，肝衰竭，和死亡。
开始用GAZYVA治疗前通过测定HBsAg和抗-HBc为HBV感染筛选所有患者。对显示乙型肝炎感染证据的患者(HBsAg阳性[不管抗体状态]或HBsAg阴性但抗-HBc阳性)，咨询在处理乙型肝炎有经验的医生关于监视和对HBV抗病毒治疗考虑。
用GAZYVA治疗期间和后几个月监视当前或以前HBV感染证据患者对临床和肝炎或HBV再激活的实验室征象。对其他针对CD20溶细胞抗体治疗完成后曾报道HBV再激活。
当接受GAZYVA患者发生HBV再激活时，立即终止GAZYVA和任何同时化疗，和开始适当治疗。HBV再激活解决患者GAZYVA的再恢复应与处理乙型肝炎有经验医生讨论。有关发生HBV再激活患者中恢复GAZYVA安全性存在数据不充分。
5.2 进行性多灶性白质脑病
在用GAZYVA治疗患者中观察到JC病毒感染导致进行性多灶性白质脑病(PML)，可能致命性。在任何患者存在新发病或与现存在神经学表现变化考虑PML的诊断。PML的评价包括，但不限于，咨询神经学家，脑MRI，和腰穿。发生PML患者中终止GAZYVA治疗和考虑终止或减低任何同时化疗或免疫抑制治疗。
5.3 输注反应
GAZYVA可能致严重和危及生命输注反应。对首次1000 mgGAZYVA输注，2/3患者经受输注反应。随后输注也可能发生输注反应。症状可能包括低血压，心动过速，呼吸困难，和呼吸症状(如，支气管痉挛，喉和喉咙刺激，喘息，喉头水肿)。其他常见症状包括恶心，呕吐，腹泻，高血压，潮红，头痛，发热，和畏寒[见不良事件(6.1)]。
对输注反应当需要患者用对乙酰氨基酚，抗组织胺和糖皮质激素预先给药，开始医学处理(如，糖皮质激素，肾上腺素，支气管扩张剂，和/或氧)。整个输注期间密切监视患者。接受GAZYVA24小时内曾发生输注反应[见剂量和给药方法(2)]。
对有任何4级输注反应患者，包括但不限于过敏性反应，急性危及生命呼吸症状，或其他危及生命输注反应：停止 GAZYVA输注。永久终止GAZYVA治疗。
对有1，2或3级输注反应患者：对3级反应中断GAZYVA直至症状解决。对1或2级反应中断或减低输注速率和处理症状[见剂量和给药方法(2)]。
对预先存在心或肺情况患者，输注和输注后阶段始终更频监视引为他们可能处在经受更严重反应风险。低血压可能输注反应作为一部分。每次GAZYVA输注期间前考虑不给抗高血压治疗12小时，和给药后头1小时直至血压稳定。对处在高血压危象风险增加患者，考虑获益相比在此提示的不给其高血压药物风险。
5.4 肿瘤溶解综合征
急性肾衰竭，高钾血症，低钙血症，高尿酸血症，和/或高磷血症来自首次输注后12-24小时内可能发生的肿瘤溶解综合征(TLS)。有高肿瘤负荷和/或高循环淋巴细胞计数(> 25 × 109/L)患者是处在TLS更大风险和GAZYVA前12-24小时开始应接受用抗高尿酸血症药适当预防(如，别嘌呤醇)和水化[见剂量和给药方法(2.2)]。对TLS的治疗，纠正电解质异常，监视肾功能和液体平衡，和给予支持性医护，包括透析如指示。
5.5感染
GAZYVA治疗期间和后可能发生严重细菌性，真菌，和新发病或再激活病毒感染。有活动性感染患者不要给予GAZYVA。有复发史或慢性感染患者可能处在感染风险增加。
5.6 中性粒细胞减少
在试验中，GAZYVA与苯丁酸氮芥联用患者34%致3或4级中性粒细胞减少。有3至4级中性粒细胞减少患者应用定期实验室测试监视直至解决。预测，评价，和治疗发生感染任何症状或体征。
中性粒细胞减少也可能晚发病(在完成治疗后28天以上发生)和/或延长(持续长于28天)。
强烈建议有中性粒细胞减少患者在治疗阶段始终接受抗微生物预防。应考虑抗病毒和抗真菌预防。
5.7 血小板减少
在试验中，GAZYVA与苯丁酸氮芥联用患者12%致3或4级血小板减少。5%患者在GAZYVA输注后GAZYVA24小时内致急性血小板减少。对有3或4级血小板减少患者，更频地监视血细胞计数直至解决。可能需要输注血液产品(即，输注血小板)。
5.8 免疫接种
尚未研究GAZYVA治疗期间或后免疫接种活或减毒病毒疫苗的安全性和疗效。治疗期间和直至B-细胞恢复建议不用活病毒疫苗免疫接种。
6 不良事件
在说明书其他节中更详细讨论以下不良事件：
● 乙型肝炎再激活[见警告和注意事项(5.1)]
● 进行性多灶性白质脑病[见警告和注意事项(5.2)]
● 输注反应[见警告和注意事项(5.3)]
● 肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项(5.4)]
● 感染[见警告和注意事项(5.5)]
● 中性粒细胞减少[见警告和注意事项(5.6)]
● 血小板减少[见警告和注意事项(5.7)]
最常见不良事件(发生率 ≥10%)是：输注反应，中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，发热，咳嗽和肌肉骨骼疾病。
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
下面表3和4中描述是根据总共356例既往未治疗过CLL患者用GAZYVA与苯丁酸氮芥联用治疗或单用苯丁酸氮芥的数据。患者在第一个疗程接受三次1000 mg剂量GAZYVA和另外5个与苯丁酸氮芥联用疗程每28天1次单剂量1000 mg(总共6个疗程各28天)。在最后被纳入的45例患者，首次剂量GAZYVA 被分开为第1天(100 mg)和第2天(900 mg)[见剂量和给药方法(2.1)]。总共，81%患者接受所有基于GAZYVA治疗的6个疗程(各28天)。
输注反应：用首次输注GAZYVA输注反应的发生率为69%。3或4级输注反应的发生率为21% 有8%患者终止治疗。与随后用二个1000 mg输注反应的发生率为3%和其后<1%。超出首次1000 mg输注，未报道3或4级输注反应。
在试验头53例接受GAZYVA患者中，47 (89%)经受输注反应，此后对研究方案修饰要求用一种皮质甾醇，抗组织胺和对乙酰氨基酚预先给药。首次剂量还每分成两次输注(第1天100 mg和第2天900 mg)。对45例实施这些缓解措施，21例患者(47%)用首次1000 mg经受反应和<2% 其后[见剂量和给药方法(2)]。
中性粒细胞减少：GAZYVA治疗组中报道作为不良反应的中性粒细胞减少发生率为40%和单独苯丁酸氮芥 |
