的探索性分析中，在研究11或在研究12 70岁或以上患者中均未观察到来自增添Rituxan至氟达拉滨和环磷酰胺的获益；在研究12中65岁或以上患者中也未观察到来自增添Rituxan至氟达拉滨和环磷酰胺的获益[见临床研究(14.5)]。
70岁或以上患者接受较低剂量强度的氟达拉滨和环磷酰胺与较年轻患者比较，不管Rituxan的添加。在研究11中，在年老和较年轻患者Rituxan的剂量强度相似，但是在研究12较年老患者接受较低剂量强度Rituxan。
接受R-FC患者70岁或以上与较年轻患者比较对中性粒细胞减少3和4级不良反应的发生率较高[44%相比31%(研究11)；56%相比39%(研究12)]，发热性中性粒细胞减少[16%相比6%(研究10)]，贫血[5%相比2%(研究11)；21%相比10%(研究12)]，血小板减少[19%相比8% (研究12)]，全血细胞减少[7%相比2% (研究11)；7%相比2% (研究12)]和感染[30%相比14% (研究12)]。
类风湿样关节炎
迄今在全球已完成RA研究的2578例患者中，12%为65−75岁和2%为75岁和以上。较年老和较年轻患者间不良反应发生率相似。在较年老患者中严重不良反应率，包括严重感染，恶性病，和心血管事件较高。
肉芽肿血管炎(GPA) (Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎
在99例Rituxan-治疗GPA和MPA患者中，36 (36%)为65岁和以上，而8例(8%)为75岁和以上。在65岁和以上患者和较年轻患者间未观察到疗效的总体差别。在65岁和以上患者中所有严重不良事件总体发生数和率较高，临床研究没有包括足够数量年龄65和以上患者不能确定他们的反应是否不同与较年轻受试者。
10 药物过量
在人临床试验中没有用药物过量经验。在临床试验中曾给予单次剂量至500 mg/m2。
11 一般描述
Rituxan®(利妥昔单抗[rituximab])是一个遗传工程嵌合鼠/人单抗IgG1 kappa抗体针对CD20抗原。利妥昔单抗分子量约145 kD。利妥昔单抗对CD20抗原结合亲和力约8.0 nM。
利妥昔单抗是通过哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢)在一个营养介质含抗生素庆大霉素悬浮培养生产。最终产品不能检测到庆大霉素。Rituxan是一个为静脉给药无菌，透明，无色，无防腐剂液体浓缩物。Rituxan在浓度10 mg/mL或100 mg/10 mL或500 mg/50 mL单次使用小瓶供应。产品在山梨醇80(0.7 mg/mL)中制剂化，柠檬酸三钠二水合物(7.35 mg/mL)，氯化钠(9 mg/mL)和注射用水。pH为6.5。
12 临床药理学
12.1 作用机制
利妥昔单抗与抗原CD20特异性结合(人B-淋巴细胞-限制分化抗原，Bp35)，位于前-B和成熟B淋巴细胞的一个疏水性跨膜蛋白有分子量约35 kD。抗原表达在>90% of B-细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)上，但在造血干细胞，前-B-细胞，正常浆细胞或其他正常组织上未发现抗原。CD20 调节细胞周期启动和分化激活过程的早期几个步骤，而功能可能如同钙离子通道。CD20不从细胞表面脱落和不内化与抗体结合。在循环中没有发现游离的CD20抗原。
B细胞被认为在类风湿样关节炎(RA)的发病机制中起作用和伴慢性滑膜炎。在这个情况中，B 细胞可能作用于在自身免疫/炎症过程中多个部位，包括通过风湿样因子(RF)和其他自身抗体生成，抗原提呈，T-细胞激活，和/或促炎性细胞因子生成。
作用机制：利妥昔单抗的Fab结构域结合至B淋巴细胞上CD20抗原，而在体外Fc结构域募集免疫效应器功能介导B-细胞溶解。细胞溶解度可能机制包括补体-依赖细胞毒性(CDC)和抗体-依赖细胞介导细胞毒性(ADCC)。在DHL-4人B-细胞淋巴瘤细胞株中抗体曾显示诱导凋亡。
正常组织交叉-反应性：在胸腺，脾脏的白髓淋巴样细胞，和在外周血和淋巴结B淋巴细胞的大多数观察到利妥昔单抗结合。在检查的非淋巴样组织观察到很少或没有结合。
12.2 药效动力学
非霍奇金淋巴瘤(NHL)
在NHL患者中，给予Rituxan导致循环和基于组织B细胞的耗竭。研究1的166例患者中，在83%患者中循环CD19-阳性B细胞在头三周内耗竭与持续耗竭至治疗后6至9个月。
在约6个月时B-细胞开始恢复和治疗完成后12个月中位B-细胞水平返回正常。
利妥昔单抗给药后从5至11个月观察到IgM和IgG两者血清水平持续和统计显著减低；14%患者有IgM和/或IgG血清水平低于正常范围。
类风湿样关节炎
在RA患者中，用Rituxan治疗诱导外周B淋巴细胞的耗竭，患者的大多数接受首次剂量Rituxan后2周内显示接近完全耗竭(CD19计数低于定量低限，20 细胞/μl)。患者的大多数显示外周B-细胞耗竭至少共6个月。一个小比例的患者(~4%)在单个疗程治疗后有延长的外周B-细胞耗竭持续3年以上。
在6个月时总血清免疫球蛋白水平，IgM，IgG，和IgA减低与观察到IgM变化最大。Rituxan治疗第一个疗程在24周时，小比例患者经受减低水平低于正常低限(LLN)：IgM(10%)，IgG(2.8%)，和IgA(0.8%)。用Rituxan经验中在RA患者重复Rituxan治疗期间接受Rituxan后任何时间患者经受IgM，IgG，和IgA浓度低于LLN分别为23.3%，5.5%，和0.5%。在RA用Rituxan治疗患者免疫球蛋白水平减低的临床后果不清楚。
有RA患者用利妥昔单抗治疗伴有某些炎症生物标志物减低例如白介素-6(IL-6)，C-反应蛋白(CRP)，血清淀粉样蛋白(SAA)，S100 A8/S100 A9异源二聚体复合物(S100 A8/9)，抗瓜氨酸肽(抗-CCP)，和RF。
肉芽肿血管炎(GPA) (Wegener氏肉芽肿)和显微多血管炎
在GPA和MPA患者中，在头两次Rituxan输注后外周血CD19 B-细胞耗竭至低于10 细胞/μl，而且大多数(84%)患者中保持在该水平至6个月。在12个月，大多数患者(81%)显示B-细胞返回计数 >10 细胞/μL体征。至18个月，大多数患者(87%)有计数 >10 细胞/μL。
12.3 药代动力学
非霍奇金淋巴瘤(NHL)
在203例NHL患者接受375 mg/m2 Rituxan每周静脉输注共4剂确定其药代动力学特征。治疗完成后3至6个月患者的血清中检测到利妥昔单抗。
当给予6次输注375 mg/m2与6个疗程CHOP化疗联用时，利妥昔单抗的药代动力学的图形，用单独利妥昔单抗所见相似。根据来自298例NHL患者接受利妥昔单抗每周1次或每3周1次数据的一项群体药代动力学分析，估算的中位末端消除半衰期为22天(范围，6.1至52天)。在治疗前患者有较高CD19-阳性细胞计数或较大可测量肿瘤病变有较高清除率。但是，不需要对治疗前CD19计数或肿瘤病变大小调整剂量。年龄和性别对利妥昔单抗的药代动力学没有影响。
在21例有CLL患者接受利妥昔单抗药代动力学的特征按照推荐剂量和时间表。利妥昔单抗的估算中位末端半衰期是32天(范围，14至62天)。
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