2023年11月15，百时美施贵宝（NYSE:BMY）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Augtyro（repotrectinib）用于治疗患有局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌癌症（NSCLC）的成年患者。作为口服治疗，Augtyro是一种针对ROS1致癌融合的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。
该批准基于TRIDENT-1研究，这是一项开放标签、单臂、1/2期试验，评估了Augtyro在TKI幼稚和TKI预处理患者中的作用。2在TKI天真患者（n=71）中，客观反应率（ORR）的主要终点，定义为在一定时间内接受治疗的肿瘤大小缩小（部分缓解）或不再有癌症迹象（完全缓解）的人的百分比为79%（95%置信区间：68至88）。中位缓解期（mDOR）为34.1个月。在既往接受过一次ROS1 TKI且未接受过化疗的患者中（n=56），ORR为38%（95%CI:25-52），mDOR为14.8个月。在基线时有可测量的中枢神经系统（CNS）转移的患者中，8名TKI幼稚患者中有7名（n=71）和12名TKI预处理患者中有5名（n=56）观察到颅内病变反应。
“ROS1融合阳性NSCLC患者仍然需要新的治疗方案，以支持重要的临床目标，包括实现持久的治疗反应，”TRIDENT首席研究员、马萨诸塞州总医院胸癌中心主治医师、哈佛医学院医学助理教授Jessica J.Lin医学博士说。“根据我们在TRIDENT试验中看到的数据，雷普替尼有可能成为局部晚期或转移性ROS1融合阳性肺癌癌症患者的新标准治疗选择。” Augtyro与以下警告和注意事项有关：中枢神经系统（CNS）影响、间质性肺病（ILD）/肺炎、肝毒性、肌痛伴肌酸激酶升高、高尿酸血症、骨骼骨折和胚胎-胎儿毒性。
百时美施贵宝全球药物开发执行副总裁兼首席医疗官Samit Hirawat医学博士表示：“尽管在过去十年中，非小细胞肺癌的治疗取得了进展，但仍有必要通过创新的科学和有针对性的方法来解决这种特别难以治疗的疾病。”。“作为唯一批准用于ROS1阳性非小细胞肺癌患者的下一代TKI，Augtyro建立在我们为乳腺癌患者提供转型疗法的基础上。”
“ROS1阳性NSCLC患者及其家人面临着一段紧张的旅程，因为我们的癌症可能很难治疗，尤其是当它扩散到大脑时，”患者权益倡导组织the ROS1ders的联合创始人兼总裁Janet Freeman Daily说。“今天的批准为ROS1阳性患者群体带来了一种新的治疗选择，这给我们带来了与亲人共度更多时光的希望。”
Augtyro旨在最大限度地减少ROS1阳性转移性NSCLC患者可能导致某些形式治疗耐药性的相互作用。预计将于2023年12月中旬在美国向患者提供。百时美施贵宝感谢参与TRIDENT-1临床试验项目的患者和研究人员。
关于TRIDENT-1
TRIDENT-1是一项全球性、多中心、单臂、开放标签、多队列1/2期临床试验，旨在评估阿替尼在晚期实体瘤（包括非小细胞肺癌NSCLC）患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。1/2期包括携带ROS1融合的局部晚期或转移性实体瘤患者。对审判的进一步分析仍在进行中；允许无症状的中枢神经系统（CNS）转移。除其他排除标准外，该试验排除了有症状的脑转移患者。试验的第一阶段包括确定推荐第二阶段剂量的剂量递增。
该试验的第2阶段有一个主要终点是总有效率（ORR）。关键的次要终点包括根据盲独立中央审查（BICR）评估的实体瘤反应评估标准（RECIST v1.1）的反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和六个不同扩展组的颅内反应，包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）-幼稚和TKI预处理的ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者。
在TRIDENT-1中，79%（95%置信区间[CI]:68-88）的TKI幼稚患者对治疗有反应，6%的患者出现完全反应，73%的患者出现部分反应。反应的中位持续时间（mDOR）为34个月。在38%（95%CI:25-52）接受TKI预处理的患者（n=56）中，5%的患者出现完全反应，32%的患者出现部分反应，mDOR为14.8个月
从TRIDENT-1中选择安全配置
Augtyro的永久停药发生在8%的患者中。48%的患者因不良反应而中断Augtyro剂量，35%的患者因副作用而减少剂量。33%接受Augtyro治疗的患者出现严重不良反应。≥2%的患者的严重不良反应包括肺炎（5.7%）、呼吸困难（3.8%）、胸腔积液（3.4%）和缺氧（3%）。4.2%接受Augtyro治疗的患者出现致命不良反应，包括死亡、肺炎、肺炎吸入、心脏骤停、心源性猝死、心力衰竭、猝死、缺氧、呼吸困难、呼吸衰竭、震颤和弥漫性血管内凝血。最常见（≥20%）的不良反应为头晕（63%）、味觉障碍（48%）、周围神经病变（47%）、便秘（36%）、呼吸困难（30%）、共济失调（28%）、疲劳（24%）、认知障碍（23%）和肌肉无力（21%）。1.9%的患者出现轻度头晕。264名接受TRIDENT-1中Augtyro 2期推荐剂量的患者中，评估了最常见和最严重的不良反应和致命事件。
关于癌症
肺癌症是美国癌症死亡的主要原因。癌症的两种主要类型是非小细胞和小细胞。非小细胞癌症（NSCLC）占诊断的85%。生存率因癌症诊断时的分期和类型而异。ROS1融合罕见，约1-2%的NSCLC患者发生。中位年龄50岁，ROS1阳性的肿瘤患者往往比普通的癌症患者更年轻，女性比男性更常见，并且可能几乎没有吸烟史。10ROS1阳性肺癌癌症往往具有侵袭性，通常可以扩散到大脑。
适应症
AUGTYROTM（repotrecinib）适用于治疗局部晚期或转移性ROS1-阳性非小细胞肺癌NSCLC）的成年患者。
警告和注意事项
重要安全信息
中枢神经系统不良反应
在TRIDENT-1研究中接受AUGTYRO治疗的351名患者中，75%的患者出现了广泛的中枢神经系统（CNS）不良反应，包括头晕、共济失调和认知障碍，4%的患者出现3级或4级事件。64%的患者出现头晕，包括眩晕，2.8%的患者出现3级头晕。中位发病时间为6天（1天至1.4年）。9%的患者需要中断剂量，12%的患者因头晕需要减少AUGTYRO的剂量。
351名患者中有29%出现共济失调，包括步态障碍和平衡障碍；0.3%的患者出现3级共济失调，中位发病时间为15天（1天至1.4年）。6%的患者需要中断剂量，8%的患者需要减少剂量，一名患者（0.3%）因共济失调而永久停用AUGTYRO。
351名患者中，23%的患者出现认知障碍，包括记忆障碍和注意力障碍。认知障碍包括记忆障碍（
