2023年11月6日，Zydus宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Zituvimet（Sitagliptin and Metformin hydrochloride）片剂的新药申请（NDA），分别为50mg/500 mg和50mg/1000mg。
Zituvimet含有活性成分西他列汀（一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂）和盐酸二甲双胍（一种双胍），可作为饮食和运动的辅助药物，改善成人2型糖尿病的血糖控制。
Zituvimet的批准是基于Zydus团队进行的研究、开发、监管和制造工作。Zituvimet已按照美国食品药品监督管理局现行标准对亚硝胺和潜在基因毒性杂质进行了质量测试。Zituvimet符合美国食品药品监督管理局关于含西格列汀产品中亚硝胺的现行标准。
“Zituvimet的批准进一步建立在我们之前对Zituvio（西他列汀）的批准之上并且在II型糖尿病的处方药方面为医疗保健系统提供了更高的可及性和可负担性。Zydus Lifesciences Limited董事总经理Sharvil Patel博士表示：“Zituvimet的批准为医疗保健系统提供了一种负担得起的治疗选择，以降低药物支出的增长率，提高医疗保健项目的财务可持续性。
重要安全信息
适应症和用法
Zituvimet是西他列汀（一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂）和盐酸二甲双胍（一种双胍）的固定剂量组合，被认为是饮食和运动的辅助药物，可改善成人2型糖尿病的血糖控制。
使用限制：
Zituvimet不推荐用于1型糖尿病患者。
Zituvimet尚未在有胰腺炎病史的患者中进行研究。
剂量和给药
目前未接受二甲双胍治疗的患者的建议起始剂量为50 mg西他列汀和500 mg盐酸二甲双胍，每日两次，建议逐步增加剂量，以减少与二甲双胍相关的胃肠道副作用。
已经接受二甲双胍治疗的患者的起始剂量应提供西格列汀，剂量为50mg，每日两次（每日总剂量为100mg），以及已经服用的二甲双胍剂量。对于每天两次服用850mg盐酸二甲双胍的患者，Zituvimet的推荐起始剂量为50mg西他列汀和1000mg盐酸二甲双胍，每天两次。建议eGFR小于45mL/min/1.73m2的患者调整剂量。
剂型和强度
片剂：
西格列汀50mg和盐酸二甲双胍500mg片剂
西格列汀50mg和盐酸二甲双胍1000mg片剂
禁忌症
下列患者禁用Zituvimet：
严重肾损伤（eGFR低于30 mL/min/1.73m2）[参见警告和注意事项]。
急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。
对西他列汀、二甲双胍或Zituvimet中任何赋形剂有严重超敏反应史。严重的超敏反应包括过敏反应或血管性水肿已有报道。
警告和注意事项
5.1乳酸病
已有二甲双胍相关乳酸酸中毒的上市后病例，包括致命病例。这些病例起病轻微，并伴有非特异性症状，如不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫或嗜睡加剧；然而，严重酸中毒也会出现体温过低、低血压和顽固性缓慢性心律失常。
二甲双胍相关性乳酸酸中毒的特征是血乳酸浓度升高（＞5 mmol/L）、阴离子间隙酸中毒（没有酮尿症或酮症酸中毒的证据）和乳酸/丙酮酸比率增加；二甲双胍的血浆水平通常＞5 mcg/mL。二甲双胍降低了肝脏对乳酸的摄取，增加了乳酸血液水平，这可能会增加乳酸酸中毒的风险，尤其是在有风险的患者中。
如果怀疑二甲双胍相关的乳酸酸中毒，应在医院立即采取一般支持措施，同时立即停用Zituvimet。
在Zituvimet治疗的确诊或强烈怀疑乳酸酸中毒的患者中，建议立即进行血液透析以纠正酸中毒并清除积聚的二甲双胍（盐酸二甲双胍可透析，在良好的血液动力学条件下清除率高达170 mL/min）。血液透析通常会导致症状的逆转和恢复。
教育患者及其家人乳酸酸中毒的症状，如果出现这些症状，指示他们停止服用Zituvimet，并向他们的医疗保健提供者报告这些症状。
对于二甲双胍相关乳酸酸中毒的每种已知和可能的风险因素，以下是降低和管理二甲双胍相关乳酸酸中毒风险的建议：
肾功能损害
上市后二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例主要发生在有严重肾功能损害的患者中。二甲双胍蓄积和二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随着肾损伤的严重程度而增加，因为二甲双胍主要通过肾脏排出。基于患者肾功能的临床建议包括[参见剂量与用法及临床药理学]：
在开始使用Zituvimet之前，获得估计的肾小球滤过率（eGFR）。
Zituvimet禁忌用于eGFR低于30 mL/min/1.73 m2的患者[参见禁忌症]。
对于eGFR在30至小于45mL/min/1.73m2之间的患者，不建议使用Zituvimet，因为这些患者需要的西他列汀剂量低于固定组合Zituvimet产品中的剂量。
所有服用Zituvimet的患者至少每年进行一次eGFR。对于肾功能损害风险增加的患者（如老年人），应更频繁地评估肾功能。
药物相互作用
Zituvimet与特定药物联合使用可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险：这些药物会损害肾功能，导致显著的血液动力学变化，干扰酸碱平衡或增加二甲双胍的积累[参见药物相互作用]。因此，考虑对患者进行更频繁的监测。
5岁或以上
二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随着患者年龄的增长而增加，因为老年患者比年轻患者更有可能出现肝、肾或心脏损伤。更频繁地评估老年患者的肾功能[参见在特定人群中的使用]。
对比放射学研究二甲双胍治疗患者使用血管内碘化造影剂导致肾功能急性下降并发生乳酸酸中毒。eGFR在30至60 mL/min/1.73m2之间的患者在碘化造影成像程序时或之前停止Zituvimet；有肝损伤、酗酒或心力衰竭病史的患者；或者在将被给予动脉内碘化造影剂的患者中。影像学检查后48小时重新评估eGFR，如果肾功能稳定，则重新启动Zituvimet。
手术和其他程序
在手术或其他过程中不进食和喝水可能会增加容量衰竭、低血压和肾功能损害的风险。Zituvimet应在患者食物和液体摄入受到限制时暂时停用。
缺氧状态
二甲双胍相关乳酸酸中毒的几个上市后病例发生在急性充血性心力衰竭（尤其是伴有低灌注和低氧血症时）。心血管衰竭（休克）、急性心肌梗死、败血症和其他与低氧血症相关的疾病与乳酸酸中毒有关，也可能导致肾前氮质血症。当此类事件发生时，停用Zituvimet。
过量饮酒
酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响，这可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险。警告患者在接受Zituvimet治疗时不要过量饮酒。
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