治療歴のある多発性骨髄腫患者に対する海外第Ⅲ相試験（MMY3021試験）における成績概要は以下のとおりであった。
1～3回の前治療歴を有する患者を対象とする無作為化非盲検非劣性試験の皮下投与群及び静脈内投与群ではボルテゾミブ1.3mg/m2を投与した。主要評価項目であるサイクル4までの全奏効率（ORR）は、皮下投与群、静脈内投与群ともに42%であり、非劣性が検証された。副次評価項目である腫瘍増殖抑制期間（TTP）及び1年生存率は、静脈内投与群で9.4ヵ月（中央値）及び76.7%、皮下投与群で10.4ヵ月（中央値）及び72.6%であった。11)
海外第Ⅲ相試験（MMY3021試験）における有効性解析の要約
ボルテゾミブ静脈内投与
ボルテゾミブ皮下投与
サイクル4までの全奏効率（ORR注1））
評価例数
73
145
全奏効例数
31
61
ORR（%）
42
42
p値注2）
0.00201
ORR比（95%信頼区間）
0.99（0.71, 1.37）
TTP
評価例数
74
148
中央値（月）（95%信頼区間）
9.4（7.6, 10.6）
10.4（8.5, 11.7）
ハザード比（95%信頼区間）
0.839（0.564, 1.249）
p値注3）
0.38657
1年生存率（%）（95%信頼区間）
76.7（64.1, 85.4）
72.6（63.1, 80.0）
注1）CR+PR
注2）非劣性検定でのp値
注3）無作為化の層別因子により調整したLog-rank検定でのp値
ボルテゾミブを皮下投与した症例において、147例中124例（84%）に副作用が認められた。主な副作用［10%以上を記載］は、末梢性感覚ニューロパチー［51例35%］、血小板減少［44例30%］、好中球減少［34例23%］、神経痛［34例23%］、貧血［28例19%］、下痢［28例19%］、白血球減少［26例18%］、悪心［24例16%］、発熱［18例12%］であった。なお、皮下投与による局所注射部位反応は85例（58%）に認められた。［5. 参照］,［7.3 参照］
17.2 製造販売後調査等
再発又は難治性の多発性骨髄腫及び未治療の多発性骨髄腫患者を対象にボルテゾミブを静脈内投与した特定使用成績調査及び使用成績調査において、1186例中1060例（89.4%）に副作用が認められた。主な副作用［10%以上を記載］は、血小板減少［691例58.3%］、白血球減少［332例28.0%］、発熱［299例25.2%］、貧血［216例18.2%］、感覚減退［199例16.8%］、好中球減少［184例15.5%］、便秘［183例15.4%］、下痢［181例15.3%］、末梢性ニューロパチー［170例14.3%］、LDH増加［139例11.7%］、帯状疱疹［134例11.3%］、CRP増加［129例10.9%］、発疹［126例10.6%］であった。
17.3 その他
再発又は難治性の多発性骨髄腫患者を対象にボルテゾミブを静脈内投与した国内臨床試験、及び未治療の多発性骨髄腫患者を対象にメルファラン及びプレドニゾロンとの併用でボルテゾミブを静脈内投与した国内臨床試験の安全性評価症例において、133例中133例（100%）に副作用が認められた。主な副作用［30%以上を記載］は、リンパ球減少［131例98.5%］、白血球減少［128例96.2%］、好中球減少［127例95.5%］、血小板減少［126例94.7%］、貧血［88例66.2%］、食欲不振［75例56.4%］、下痢［75例56.4%］、発疹［75例56.4%］、便秘［69例51.9%］、悪心［67例50.4%］、LDH増加［67例50.4%］、CRP増加［66例49.6%］、発熱［52例39.1%］、体重減少［52例39.1%］、末梢性ニューロパチー［52例39.1%］、低ナトリウム血症［51例38.3%］、ALP増加［51例38.3%］、倦怠感［50例37.6%］、嘔吐［47例35.3%］、肝機能異常［47例35.3%］、高血糖［44例33.1%］、高カリウム血症［41例30.8%］であった。
18. 薬効薬理
18.1 作用機序
18.1.1 ボルテゾミブは、腫瘍細胞のプロテアソームを阻害することにより、その増殖を抑制しアポトーシスを誘導する21) 。
18.1.2 ボルテゾミブは、細胞の増殖やアポトーシスを制御する転写因子NF-κBの活性化を阻害する23) 。
18.1.3 ボルテゾミブは、NF-κBの活性化を阻害することにより、骨髄腫細胞と骨髄ストローマ細胞の接着を阻害し、IL-6等のサイトカインの分泌を抑制し、骨髄腫細胞の増殖を抑制する24) ,25) 。
18.2 薬理作用
18.2.1 ボルテゾミブは、in vitro試験において、ヒト骨髄腫由来RPMI8226及びU266細胞株、ヒトマントル細胞リンパ腫由来SP53、MINO、Grant 519及びJeko-1細胞株並びに多発性骨髄腫及びマントル細胞リンパ腫患者から分離した腫瘍細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを誘導した。また、ドキソルビシン、ミトキサントロン、メルファラン又はデキサメタゾンに耐性となった骨髄腫細胞株に対しても増殖抑制作用を示した。21) ,25)
18.2.2 ボルテゾミブは、RPMI8226細胞株を移植した担癌マウスにおいて、腫瘍の増大を抑制し、延命効果を示した22) ,23) 。
19. 有効成分に関する理化学的知見
一般的名称
ボルテゾミブ（Bortezomib）
化学名
{(1R)-3-Methyl-1-[(2S)-3-phenyl-2-(pyrazine-2-carboxamido)propanamido]butyl}boronic acid
分子式
C19H25BN4O4
分子量
384.24
性状
白色～微黄白色の粉末又は塊
化学構造式
分配係数
k0=100.87（pH1～8）
k1＜0.1（pH8.5以上）
（1-オクタノール/水）
溶解性
2-プロパノール又はアセトニトリルに溶けにくい。
20. 取扱い上の注意
包装開封後もバイアルを箱に入れて遮光保存すること。
22. 包装
3mg 1バイアル
23. 主要文献
1) ベルケイド適正使用ガイド（肺障害発現例の情報含む）
2) 向井陽美ほか：臨床血液 2011；52（12）：1859-1869
3) 医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議 公知申請への該当性に係る報告書（ボルテゾミブ：原発性マクログロブリン血症及びリンパ形質細胞リ
