瘤病毒
Oncorine®/安柯瑞®是全球第一个成功上市的溶瘤病毒药物，由上海三维生物研发，于2005年在中国获批上市。该产品采用基因重组的方式删除5型腺病毒E1B-55kD和E3-19KD基因片段，一方面降低病毒复制能力，另一方面可减少肿瘤细胞中p53蛋白降解，促进肿瘤细胞发生裂解，从而起到杀灭肿瘤的目的。该药可通过瘤内注射，联合化疗治疗常规放疗或放化疗治疗无效的晚期鼻咽癌患者以及其他肿瘤患者，如头颈部肿瘤、肝癌等。
另一溶瘤病毒药物Imlygic®于2015年先后在美国和欧盟批准上市，由安进（Amgen）公司研发，用于初次手术后复发的黑色素瘤局部治疗。Imlygic®是一种减毒I型单纯疱疹病毒（HSV-1），并通过基因工程技术删除其ICP34.5和ICP47基因片段，以防止病毒在正常组织中复制、增强病毒复制且保留对肿瘤细胞的选择性、确保MHC I类分子的显示，同时在病毒中插入了人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因。该疗法可诱导肿瘤细胞裂解，而病毒产生的人GM-CSF可促进抗肿瘤免疫应答。
CAR-T疗法
首款获批上市的CAR-T产品是Kymriah®，由诺华研发，于2017年获美国FDA批准，先后获批用于治疗前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和复发、难治性DLBCL患者。Kymriah®是一种基于慢病毒的新型免疫细胞疗法，能够靶向恶性B细胞表面的CD19抗原。临床数据显示，Kymriah®治疗的ALL患者完全缓解率（CR）和血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）率共计83%，其中CR率63%；Kymriah®治疗的DLBCL患者总缓解率为50%，完全缓解率为32%。
Yescarta®是2017年获美国FDA批准上市的第二个CAR-T疗法，由吉利德公司旗下Kite Pharma开发，用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤。与Kymriah®不同的是，Yescarta®是基于逆转录病毒，使患者T细胞表达靶向抗原CD19的嵌合抗原受体，从而靶向B细胞淋巴瘤。复发、难治性大B细胞淋巴瘤患者的客观缓解率为72%，其中完全缓解率为51%。
其他细胞疗法
体外干细胞基因疗法Strimvelis®，由GSK研发，可利用复制缺陷逆转录病毒载体（莫洛尼鼠白血病病毒）将正常人腺苷脱氨酶（ADA）基因转染入患者自体CD34+骨髓衍生干细胞中，再将转染成功的干细胞回输进入患者体内，表达ADA，从而达到治疗疾病的目的。该疗法于2016年获得EMA批准上市，是第一个获批用于治疗腺苷脱氨酶重症联合免疫缺陷（ADA-SCID）。临床结果显示，Strimvelis治疗的ADA-SCID患者3年存活率为100%。
2016年，意大利MolMed公司开发的Zalmoxis®获得EMA有条件批准上市，用于辅助治疗具有血液瘤高风险的半相合造血干细胞移植成人患者。Zalmoxis®是基于供者来源T细胞的自杀基因免疫疗法，可通过随时使用前药更昔洛韦杀灭引起不良免疫反应的T细胞。该疗法对供者来源T细胞经过基因修饰使其表达单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）自杀基因和截短型人类低亲和力神经生长因子受体（ΔLNGFR）基因（用于转导细胞识别）。表达自杀基因的T细胞表达前药转换酶HSV-TK，而HSV-TK可激活更昔洛韦的细胞毒性，从而诱导T细胞“自杀”，防止半相合造血干细胞移植后出现的移植物抗宿主病（GvHD）。
Tonogenchoncel-L（Invossa-K®）是一种涉及人软骨细胞的同种异体细胞基因疗法，细胞经修饰后可产生转化生长因子β1（TGF-β1）。该产品由TissueGene （KolonTissueGene）研发，于2017年7月在韩国获得批准上市，成为治疗症状性和持续性膝骨关节炎的第一个细胞介导的基因治疗产品。目前，该药物已在美国完成了III期临床试验，临床结果显示，Invossa-K®能够显著改善膝关节炎。
基于慢病毒的自体干细胞疗法Zynteglo®，由Bluebird公司研发，于2019年5月29日获得EMA有条件批准，用于治疗12岁及以上的非β0/β0基因型输血依赖性β-地中海贫血（TDT）患者。该疗法是从患者体内分离富集CD34+HSC细胞，体外经过BB305慢病毒载体将功能性拷贝βA-T87Q-globin基因导入到CD34+ HSC细胞内，再将经基因改造的HSC细胞回输至患者体内，使患者体内能够表达正常的β-globin蛋白，从而消除或显著减少输血需求。临床I/II期研究Northstar（HGB-204）结果显示，该疗法治疗非β0/β0基因型TDT患者，80%（8/10）患者达到了输血独立性，中位持续时间为38个月（范围：21-44个月）。
其他基因疗法
Rexin-G®是一种载基因纳米粒注射剂，由Epeius生物技术公司研发，可通过逆转录病毒载体引入细胞周期蛋白G1突变的基因，特异地靶向疾病组织细胞，通过调控细胞周期抑制肿瘤的生长。临床研究证实Rexin-G®安全性，消除常规化疗的毒性，提高患者的生活质量。2007年，菲律宾食品与药品管理局（BFAD）已批准Rexin-G®上市。
Neovasculgen®是一种将血管内皮生长因子（VEGF）165转入质粒的基因疗法，由Human stem cells institute公司研发，用于治疗周边血管动脉疾病，包括重度肢体缺血。该疗法于2011年12月7日在俄罗斯获批上市，此后于2013年在乌克兰上市。
综上，目前全球共批准上市20余款基因治疗产品，但其中仅有很少一部分在中国获批上市，未来中国基因治疗行业发展空间巨大。
结语
在过去几年中，基因编辑、基因治疗领域获得了更多的临床试验的成熟数据，证明了基因治疗在各种严重人类疾病中运用的有效性和安全性。
在临床前概念证明和临床研究中的疗效验证的基础上，越来越多的基因治疗产品成功上市，它们正在加速基因治疗的商业发展，不断扩充着基因治疗全球市场。
但基因治疗的临床应用仍然存在众多挑战，包括提高基因编辑效率，降低脱靶效应，应对机体重复给予载体时免疫应答，并就社会争议问题达成共识等等。
总之，基因治疗具有为人类健康提供长久获益的潜力，近些年的科学进步和临床成果表明，这种疗法终将成为治疗人类严重疾病的重要组成部分。 |
