2019年7月3日,Karyopharm Therapeutics Inc宣布,美国食品和药物管理局（FDA）批准口服Xpovio（selinexor），一种核输出抑制剂，与地塞米松联合用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的成年患者，这些患者至少接受过四次治疗，其疾病至少对两种蛋白酶体抑制剂有效，至少有两种免疫调节药剂和抗CD38单克隆抗体。该指示根据响应率在加速批准下获得批准。对该指征的持续批准可能取决于验证试验中的临床益处的验证和描述。正在进行的，随机化的第3阶段BOSTON研究评估selinexor与Velcade®（硼替佐米）和低剂量地塞米松相结合将作为确证试验。美国食品和药物管理局的加速批准计划旨在加快批准治疗严重疾病并满足未满足的医疗需求的药物。
Karyopharm预计Xpovio将于2019年7月10日或之前在美国上市。目前，欧洲药品管理局正在审核selinexor的营销许可申请。
Karyopharm的创始人，总裁兼首席科学官Sharon Shacham博士说： “在过去十年中发现，开发并确保FDA批准XPOVIO及其新颖的作用机制，需要许多人的奉献，包括参与我们临床试验的患者，护理人员和医生，以及Karyopharm的许多员工。我们非常感谢每个人对这一重要里程碑的贡献，我们期待着我们追求改善癌症患者生活的下一阶段。“
“作为Xpovio加速批准基础的关键性2b期STORM研究中83名患者亚组的25.3％反应率具有临床意义，是我们晚期难治性疾病患者临床获益的有效替代指标，” Sundar Jagannath，医学博士，多发性骨髓瘤项目主任，西奈山医学院Tisch癌症研究所医学（血液学和肿瘤内科）教授，以及STORM研究的首席研究员。
“尽管最近在治疗多发性骨髓瘤方面取得了进展，但几乎所有患者都会患上对我们现有的五种最常用的抗骨髓瘤药物有抗药性的疾病，并且这一患者群体的预后特别差。口服Xpovio的加速批准标志着复发难治性多发性骨髓瘤患者治疗范式的重要进展，在我看来，这是我们治疗设备的一个重要补充，“临床项目负责人兼主任医学博士Paul Richardson博士说。临床研究，Dana-Farber癌症研究所的Jerome Lipper多发性骨髓瘤中心。
Karyopharm首席执行官Michael G. Kauffman医学博士评论说：“从2000年开始在Velcade开始研究骨髓瘤的新药物，我很高兴看到在有大量需求的领域取得如此令人兴奋的进展增加患者的持续时间和生活质量。口服Xpovio靶向XPO1的加速批准是自2015年以来首次批准针对骨髓瘤的新靶点，我们期待推进Xpovio的进一步临床开发。
关于2b阶段STORM Pivotal试验
加速FDA批准Xpovio是基于2b期STORM（Selinexor治疗难治性骨髓瘤）试验的结果，这是一项针对RRMM患者的多中心，单臂，开放性研究。 STORM第2部分包括122名RRMM患者，这些患者之前曾接受过三种或更多种抗骨髓瘤治疗方案，包括烷化剂，糖皮质激素，硼替佐米，卡非佐米，来那度胺，pomalidomide和抗CD38单克隆抗体;据报道，其骨髓瘤对糖皮质激素，蛋白酶体抑制剂，免疫调节剂，抗CD38单克隆抗体和最后一线治疗无效。
在STORM第2部分中，共有122名患者在每周的第1天和第3天用Xpovio（80mg）与地塞米松（20mg）联合治疗。 83例RRMM患者被证实对硼替佐米，卡非佐米，来那度胺，pomalidomide和daratumumab无效。继续治疗直至疾病进展，死亡或不可接受的毒性。
主要疗效结果指标是总体反应率（ORR），由独立审查委员会根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）多发性骨髓瘤统一反应标准进行评估。 Xpovio的批准是基于83例患者的预期亚组分析的有效性和安全性，这些患者的疾病对硼替佐米，卡非佐米，来那度胺，pomalidomide和daratumumab无效，因为这种情况下的益处 - 风险比似乎更大预处理人群比整体试验人群。
对于STORM第2部分研究的主要疗效结果测量，83例患者亚组的ORR为25.3％，其中包括一个严格的完全反应，没有完全反应，四个非常好的部分反应和16个部分反应。这些患者首次应答的中位时间为4周，中位反应持续时间为3.8个月。
参加STORM第1和第2部分的202名患者中，每周第1天和第3天接受Xpovio（80 mg）联合地塞米松（20mg）治疗，最常见的不良反应（发生率≥20％）为血小板减少，疲劳，恶心，贫血，食欲减退，体重减轻，腹泻，呕吐，低钠血症，中性粒细胞减少，白细胞减少，便秘，呼吸困难和上呼吸道感染。不良反应引起的治疗中止率为27％; 53％的患者Xpovio剂量减少，65.3％的患者Xpovio剂量中断。接受Xpovio治疗的患者中，4％或更多患者需要永久停药的最常见不良反应包括疲劳，恶心和血小板减少。致命不良反应发生率为8.9％。
关于多发性骨髓瘤
根据美国国家癌症研究所（NCI）的报告，多发性骨髓瘤是美国第二大常见的血液癌症，每年有超过32,000例新病例，超过130,000名患者患有这种疾病。尽管最近有治疗进展，但目前尚无治愈方法，并且大多数患者的疾病通常在用现有疗法治疗后进展。根据NCI的数据，预计2019年美国将有近13,000例多发性骨髓瘤死亡。
关于Xpovio（selinexor）
Xpovio是核输出（SINE）化合物的一流口服选择性抑制剂。 Xpovio通过选择性结合并抑制核输出蛋白输出1（XPO1，也称为CRM1）起作用。 XPOVIO阻断肿瘤抑制因子，生长调节蛋白和抗炎蛋白的核输出，导致这些蛋白质在细胞核中积累并增强其在细胞中的抗癌活性。这些蛋白质的强制核保留可以抵消大量的致癌途径，这些途径不受控制地允许具有严重DNA损伤的癌细胞继续以不受约束的方式生长和分裂。除了在2019年7月接受加速FDA批准Xpovio与地塞米松联合用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的成年患者，这些患者至少接受过四次治疗并且其疾病至少对两种蛋白酶体抑制剂无效，至少有两种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体， Karyopharm还向欧洲药品管理局（EMA）提交了市场授权申请（MAA），要求有条件批准selinexor。 Selinexor也正在接受复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的研究。在2018年，Karyopharm报告了2b阶段SADAL研究评估了至少两种先前多药物治疗后患有复发或难治性DLBCL的患者的selinexor并且不具备移植资格，包括干细胞拯救的高剂量化疗的最佳结果。
Selinexor已获得FDA的快速通道指定，用于在SADAL研究中评估的患者群体。 Selinexor还在多项癌症适应症的中期和后期临床试验中进行了评估，其中包括多重骨髓瘤的一项关键性随机3期研 |
