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ATC-Code: J05AG04
Pharmakotherapeutische Gruppe: NNRTI (Nichtnukleosidischer Inhibitor der Reversen Transkriptase).
Wirkungsmechanismus
Etravirin ist ein NNRTI des Humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1). Es bindet direkt an die reverse Transkriptase (RT) und blockiert die Aktivität der RNA-abhängigen und DNA-abhängigen DNA-Polymerase, indem es eine Inhibition der katalytisch aktiven Bindungsstelle des Enzyms verursacht. Etravirin hemmt nicht die humanen DNA-Polymerasen α, β und γ.
Antivirale Aktivität in vitro
Etravirin zeigt Aktivität gegen Laborstämme und klinische Isolate vom HIV-1-Wildtyp bei akut infizierten T-Zelllinien, humanen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und humanen Monozyten/Makrophagen mit EC50-Werten zwischen 0,9 und 5,5 nM (d.h. 0,4–2,4 ng/ml).
Etravirin besitzt in vitro antivirale Aktivität gegen ein breites Panel primärer Isolate der HIV-1 Gruppe M (Subtyp A, B, C, D, E, F, G) und Gruppe O mit EC50-Werten von 0,7–21,7 nM. Diese EC50-Werte liegen deutlich unter dem Konzentrationsbereich für eine 50%ige zelluläre Toxizität (15 bis >100 µM).
Der EC50-Wert von Etravirin für HIV-1 steigt in Gegenwart von Humanserum um den Faktor (Medianwert) 5,8.
Es war kein Antagonismus zwischen Etravirin und einem der untersuchten antiretroviralen Arzneimittel nachweisbar. Etravirin zeigt eine additive antivirale Aktivität bei Untersuchungen in Kombination mit den Proteaseinhibitoren Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Tipranavir und Saquinavir, den N(t)RTI Zalcitabin, Didanosin, Stavudin, Abacavir und Tenofovir, den NNRTI Efavirenz, Delavirdin und Nevirapin, dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid, sowie dem Integrase-Strang-Transferhemmer Raltegravir und dem CCR5-Antagonisten Maraviroc. Etravirin weist in Kombination mit den NRTI Emtricitabin, Lamivudin und Zidovudin eine additive bis synergistische antivirale Aktivität auf.
Resistenz
In einem Panel von 65 HIV-1-Stämmen mit einer einzelnen Aminosäuresubstitution an den RT-Positionen, die mit NNRTI-Resistenz assoziiert sind, darunter die am häufigsten gefundenen Mutationen K103N und Y181C, wies Etravirin eine starke antivirale Aktivität gegen 56 dieser Stämme auf. Die Aminosäuresubstitutionen, die in der Zellkultur die höchste Resistenz gegenüber Etravirin zur Folge hatten, waren Y181I (Änderung des EC50-Werts um den Faktor 13) und Y181V (Änderung des EC50-Werts um den Faktor 17). Die antivirale Aktivität von Etravirin in der Zellkultur gegen 24 HIV-1-Stämme mit multiplen Aminosäuresubstitutionen, die mit Resistenz gegenüber N(t)RTI und/oder PI assoziiert sind, ist mit derjenigen gegen HIV-1-Wildtyp vergleichbar.
Die in vitro-Selektion von Etravirin-resistenten Stämmen, die von HIV-1-Wildtypen unterschiedlichen Ursprungs und Subtypen sowie NNRTI-resistentem HIV-1 abstammten, erfolgte bei hohem und niedrigem Virusinoculum. Bei hohem Virusinoculum wurde die Entstehung resistenter Stämme aus dem HIV-1-Wildtyp bei Konzentrationen von 40 nM oder 200 nM verzögert oder verhindert. Das gleiche war bei resistenten Stämmen zu beobachten, welche die mit NNRTI-Resistenz assoziierten Einzelmutationen K103N |
