kokinetische Ergebnisse für Gesamt-Etravirin nach Verabreichung von 200 mg Etravirin b.i.d. im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal.
Pharmakokinetik von Etravirin (Mittelwert ± SD, Median)
200 mg Etravirin b.i.d.
postpartal
200 mg Etravirin b.i.d.
2. Trimenon
200 mg Etravirin b.i.d.
3. Trimenon
N
10
13
10a
Cmin, ng/ml
269 ± 182
284
383 ± 210
346
349 ± 103
371
Cmax, ng/ml
569 ± 261
528
774 ± 300
828
785 ± 238
694
AUC12h, h•ng/ml
5004 ± 2521
5246
6617 ± 2766
6836
6846 ± 1482
6028
a n=9 für AUC12h
Jede Patientin diente als Kontrolle für sich selbst, und im intraindividuellen Vergleich waren die Cmin-, Cmax- und AUC12h-Werte für Gesamt-Etravirin im 2. Schwangerschaftstrimenon 1,2-, 1,4- bzw. 1,4-Mal höher als postpartal und im 3. Schwangerschaftstrimenon 1,1-, 1,4- bzw. 1,2-Mal höher als postpartal. Die postpartal gemessene Etravirin-Exposition lag im Allgemeinen im selben Bereich wie bei nicht-schwangeren HIV-infizierten Frauen.
Präklinische Daten
Etravirin wurde in geeigneten in vitro und in vivo Testsystemen untersucht und als nicht genotoxisch eingestuft. Die Karzinogenität von Etravirin wurde über einen Zeitraum von bis zu 104 Wochen mittels oraler Sondenfütterung an Mäusen und Ratten untersucht. Es wurden den Mäusen tägliche Dosen von 50, 200 und 400 mg/kg verabreicht und den Ratten Dosen von 70, 200 und 600 mg/kg. Etravirin war nicht karzinogen bei Ratten und männlichen Mäusen. Bei weiblichen Mäusen wurde ein vermehrtes Auftreten von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen festgestellt. Die Verabreichung von Etravirin verursachte weder bei Mäusen noch Ratten eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz irgendeines anderen gutartigen oder bösartigen Tumors. Die festgestellten hepatozellulären Befunde bei weiblichen Mäusen werden allgemein als Nagetier-spezifisch, verbunden mit einer Leberenzyminduktion, und von eingeschränkter Bedeutung für den Menschen betrachtet. Bei den höchsten geprüften Dosen betrug die systemische Belastung von Etravirin (basierend auf der AUC) das 0,6-Fache (bei Mäusen) und zwischen 0,2- und 0,7-Fache (bei Ratten) der beim Menschen gemessenen Belastung unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung (200 mg 2× täglich).
Etravirin zeigte in der Dosierung bis zu 500 mg/kg/d keinen Einfluss auf das Paarungsverhalten und auf die Fruchtbarkeit bei Ratten.
Bei trächtigen Ratten wurde eine plazentare Übertragung beobachtet.
Bis zu einer Dosierung von 500 mg/kg Etravirin zeigte sich in Ratten keine Embryotoxizität.
Nach Applikation von 1000 mg/kg Etravirin wurde in Föten jedoch eine erhöhte Inzidenz an veränderten Wirbeln (47 vs. –33% Kontrolle) und Rippen (23 vs. 10% Kontrolle) beobachtet.
Nach Applikation einer Dosierung von 525 mg/kg Etravirin bei trächtigen Kaninchen konnte eine erhöhte Inzidenz von Prä- und Postimplantationsverlusten festgestellt werden.
In einer Un |
