nd Y181C aufwiesen. Unabhängig vom Untersuchungsdesign und dem ursprünglichen HIV-1-Stamm waren für die Entwicklung einer Resistenz gegen Etravirin typischerweise mehrere Mutationen der RT erforderlich, von denen die folgenden am häufigsten nachweisbar waren: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C und M230I.
In den Phase III-Studien DUET-1 und DUET-2 waren bei Patienten mit virologischem Versagen gegenüber dem Intelence-haltigen Regime am häufigsten die Mutationen V179F, V179I und Y181C nachweisbar. Diese entwickelten sich gewöhnlich vor dem Hintergrund zahlreicher anderer mit NNRTI-Resistenz assoziierter Mutationen (RAM). In sämtlichen Studien mit Intelence an HIV-1-infizierten Patienten traten die folgenden Mutationen am häufigsten auf: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C und H221Y.
Kreuzresistenz
In vitro war bei 3 der 65 HIV-1-Stämme mit zielgerichteten Mutationen, die eine mit NNRTI-Resistenz assoziierte Mutation enthielten, eine begrenzte Kreuzresistenz zwischen Etravirin und Efavirenz zu beobachten. Bei den anderen Stämmen waren die mit einer herabgesetzten Empfindlichkeit gegenüber Etravirin und Efavirenz assoziierten Aminosäurepositionen unterschiedlich. Der EC50-Wert von Etravirin liegt bei <10 nM gegen 83% von 6171 klinischen Isolaten mit Resistenz gegen Delavirdin, Efavirenz und/oder Nevirapin. Die Behandlung von Patienten mit Delavirdin, Efavirenz oder Nevirapin nach virologischem Versagen eines Etravirin-haltigen Regimes wird nicht empfohlen.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Vorbehandelte Patienten
Der Nachweis der Wirksamkeit von Intelence basiert auf den Analysen von 48-Wochen-Daten der beiden derzeit laufenden, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III-Studien DUET-1 und DUET-2. Diese Studien wiesen ein identisches Design auf und die Wirksamkeit von Intelence fiel in beiden Studien ähnlich aus. Bei den unten aufgeführten Ergebnissen handelt es sich um gepoolte Daten aus diesen beiden Untersuchungen.
Es wurden vorbehandelte HIV-1-infizierte Patienten mit >5000 HIV-1-RNA Kopien/ml im Plasma und mindestens einer mit NNRTI-Resistenz assoziierten Mutation beim Screening oder gemäss vorheriger Genotypisierung (sog. archivierte Resistenz) aufgenommen. Bei diesen Patienten lagen darüber hinaus beim Screening mindestens drei der folgenden primären PI-Mutationen vor: D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S oder L90M und sie wurden seit mindestens acht Wochen mit einem unveränderten antiretroviralen Regime behandelt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem «intended use» von Enfuvirtid (ENF) im Rahmen des Hintergrundregimes (background regimen – BR), der Vorbehandlung mit Darunavir/Ritonavir und der Viruslast beim Screening. Diese Analyse schloss 612 Patienten in DUET-1 und 591 Patienten in DUET-2 ein, die 48 Behandlungswochen abgeschlossen oder die Studienteilnahme vorzeitig abgebrochen hatten.
Nach 48 Wochen erfolgte eine Beurteilung der virologischen Ansprechrate (response rate) von Patienten, die Intelence (200 mg 2× täglich) zusätzlich zum Hintergrundregime erhielten, gegenüber Patienten, die Placebo zusätzlich zum Hintergrundregime erhielten. Das Hintergrundregime bestand aus Darunavir/Ritonavir 60 |
