フ濃度は、投与開始後1週目で概ね定常状態に到達した。
注)本剤の承認用量は2.5mg及び5mg経口投与である。
2. 吸収1)
健康成人男性23例にエサキセレノン5mgを空腹時あるいは食後に単回経口投与したとき、Cmax及びAUCに食事の影響は認められなかった。空腹時単回経口投与時の生物学的利用率は89%であった。
3. 分布
エサキセレノンのヒト血漿蛋白結合率はin vitroで98%以上と高く、濃度依存性は認められなかった。
4. 代謝
エサキセレノンの主要な消失経路は代謝である。血漿中の主成分はエサキセレノンであり、総放射能に対するAUCの比は40.8%であった。他にO-グルクロナイド(M4)及びアミド結合加水分解物のアシルグルクロナイド(M11)が認められた。エサキセレノンの代謝には酸化、グルクロン酸抱合及び加水分解が関与すると推定された。(外国人データ)
In vitro代謝試験から、エサキセレノンはCYP3A4/5及び複数のUGT分子種により代謝されることが示された。
5. 排泄
健康成人男性6例に14C-エサキセレノン20mgを単回経口投与したマスバランス試験では、投与後288時間までに、投与された放射能のそれぞれ54.0%及び38.5%が糞中及び尿中に排泄され、総排泄率は92.5%であった。投与されたエサキセレノンの大部分が尿糞中に代謝物として排泄され、未変化体の糞中及び尿中排泄率はそれぞれ18.7%及び1.6%であった。尿糞中には代謝物として酸化体、M4及びM11などが認められた。(外国人データ)
6. 特定の背景を有する患者
(1) 腎機能障害患者
中等度腎機能障害(eGFR 30mL/min/1.73m2以上60mL/min/1.73m2未満)のある高血圧症患者30例にエサキセレノン1.25mgを1日1回経口投与したときのエサキセレノンの初日の薬物動態パラメータ及び2週目以降のトラフ値は、本態性高血圧症患者を対象とした試験と比較して、顕著な差は認められなかった。
(2) 肝機能障害患者3)
軽度あるいは中等度肝機能障害患者(それぞれChild-Pugh分類A及びB)各6例にエサキセレノン2.5mgを単回経口投与したとき、正常肝機能被験者と比較して軽度肝機能障害患者ではAUCは18%低下し、Cmaxは同程度であった。中等度肝機能障害患者ではAUCは10%増加し、Cmaxは20%低下した。
7. 薬物相互作用
(1) イトラコナゾール(強いCYP3A阻害剤)4)
健康成人男性20例にエサキセレノン2.5mgをイトラコナゾール200mg(投与1日目は1日2回、以降1日1回)と併用投与したとき、血漿中エサキセレノンのAUC及びCmaxは単独投与と比較してそれぞれ1.5倍及び1.1倍に増加した。
(2) リファンピシン(強いCYP3A誘導剤)5)
健康成人男性11例にエサキセレノン5mgをリファンピシン600mg(1日1回)と併用投与したとき、血漿中エサキセレノンのAUC及びCmaxは単独投与と比較してそれぞれ0.31倍及び0.66倍に低下した。
(3) アムロジピン
健康成人男性22例にエサキセレノン2.5mgをアムロジピン10mg(1日1回)と併用投与したとき、血漿中エサキセレノンの薬物動態にアムロジピンによる影響は認められなかった。健康成人男性18例にアムロジピン2.5mgをエサキセレノン5mg(1日1回)と併用投与したとき、血漿中アムロジピンのAUCは単独投与と比較して1.2倍に増加したが、Cmaxの増加は認められなかった。
(4) ジゴキシン
健康成人男性19例にジゴキシン0.25mg(1日1回)をエサキセレノン5mg(1日1回)と併用投与したとき、定常状態の血漿中ジゴキシンのCmaxは単独投与と比較して13%増加したが、トラフ時血漿中濃度及びAUCの増加は認められなかった。
表1
エサキセレノン薬物動態パラメータ
投与量 n Cmax
(ng/mL) Tmax
(hr)a) AUClast
(ng・hr/mL) t1/2
(hr)
5mg 23 64.9±12.1 3.00(1.50, 4.00) 1,200±174 18.6±2.38
mean±SD、a)中央値(最小値、最大値)
臨床成績
1. 本態性高血圧症に対する用量設定試験6)
本態性高血圧症患者を対象に、エサキセレノンを1日1回12週間投与したプラセボ対照二重盲検比較試験の結果は以下のとおりであった。プラセボ群に比べて、2.5mg群及び5mg群のトラフ時座位血圧の変化量注1)に有意な差(P<0.001)が認められた。
(表2参照)
2. 本態性高血圧症に対する第III相検証試験7)
本態性高血圧症患者を対象に、エプレレノン50mgを対照としてエサキセレノンを1日1回12週間投与した二重盲検比較試験の結果は以下のとおりであった。エプレレノン50mg群とエサキセレノン2.5mg群におけるトラフ時の座位血圧変化量の群間差の点推定値[両側95%信頼区間]は、収縮期血圧-1.6mmHg[-3.3, 0.1]、拡張期血圧-0.7mmHg[-1.8, 0.3]であり、いずれも両側95%信頼区間の上限が非劣性マージン(収縮期血圧3.4mmHg、拡張期血圧1.5mmHg)を下回ったため、エサキセレノン2.5mg群のエプレレノン50mg群に対する非劣性が検証された。
(表3参照)
3. 長期投与試験(非盲検試験)8)
本態性高血圧症患者(368例)を対象に、エサキセレノン2.5～5mg(2.5mgより開始)を1日1回28～52週間単独投与、又はカルシウム拮抗剤あるいはレニン-アンジオテンシン系阻害剤と併用投与したところ、いずれも安定した降圧効果が得られた。
4. III度高血圧症(非盲検試験)9)
III度高血圧症患者(20例)を対象に、エサキセレノン2.5～5mg(2.5mgより開始)を1日1回8週間投与したところ、安定した降圧効果が得られた。
5. 中等度腎機能障害のある高血圧症(非盲検試験)10)
中等度腎機能障害のある高血圧症患者(58例)を対象に、エサキセレノン1.25～5mg(1.25mgより開始)を、1日1回12週間、レニン-アンジオテンシン系阻害剤と併用投与したところ、安定した降圧効果が得られた。なお、血清カリウム値が4.8mEq/L未満かつeGFRの低下率が投与開始前と比較して30%未満である場合に増量可能とした。
6. アルブミン尿を有する2型糖尿病を伴う高血圧症(非盲検試験)11)
アルブミン尿を有する2型糖尿病を伴う高血圧症患者(51例)を対象に、エサキセレノン1.25～5mg(1.25mgより開始)を、1日1回12週間、レニン-アンジオテンシン系阻害剤と併用投与した
