bsp;0.86
[0.73, 1.01]
ロスバスタチン
（BCRP基質） 10mg
単回 80mg
単回 12 0.82
[0.69, 0.98] 0.83
[0.72, 0.96]
臨床成績
1. 成人及び12歳以上の小児を対象とした国際共同第III相臨床試験
12歳以上のインフルエンザウイルス感染症患者687例（日本人518例を含む）に本剤（バロキサビル マルボキシル40mg若しくは80mg）又はプラセボを単回経口投与時の有効性及び安全性を検討することを目的とした，無作為化二重盲検並行群間比較試験の結果は表7及び図3のとおりであり，プラセボに対する本剤の優越性が検証された11)。
表7 国際共同第III相臨床試験でのインフルエンザ罹病期間※1参照
2. 12歳未満の小児を対象とした国内第III相臨床試験
12歳未満のインフルエンザウイルス感染症患者に本剤を単回経口投与時の安全性及び有効性を検討することを目的とした非対照非盲検試験のうち，体重10kg以上の被験者102例における結果は表8及び図4のとおりであった12)。
表8 12歳未満の小児を対象とした国内第III相臨床試験でのインフルエンザ罹病期間※1参照
臨床成績の表
表7 国際共同第III相臨床試験でのインフルエンザ罹病期間※1
投与群 例数※2 中央値(hr)
[95％信頼区間] p値※3
本剤 455 53.7
[49.5, 58.5] p＜0.0001
プラセボ 230 80.2
[72.6, 87.1] p＜0.0001
※1：インフルエンザの各症状（咳，喉の痛み，頭痛，鼻づまり，熱っぽさ又は悪寒，筋肉又は関節の痛み，並びに疲労感）の全ての症状が「なし」又は「軽度」に改善するまでの時間と定義した。ただし，その状態が少なくとも21.5時間以上持続していることを条件とした。
※2：欠測例（本剤群1例，プラセボ群1例）は除外
※3：インフルエンザ7症状の合計スコア（11点以下，12点以上）及び地域（日本／アジア，その他の国・地域）を層とした層別一般化Wilcoxon検定
表8 12歳未満の小児を対象とした国内第III相臨床試験でのインフルエンザ罹病期間※1
投与群（例数※2） 投与量 中央値(hr)
[95％信頼区間]
体重40kg以上（8例） 40mg 60.9
[8.1, 85.4]
体重20kg以上40kg未満（65例） 20mg 45.6
[38.4, 62.5]
体重10kg以上20kg未満（29例） 10mg 39.1
[29.9, 74.1]
※1：インフルエンザ症状のうち咳及び鼻づまり（鼻水を含む）が「なし」又は「軽度」，かつ体温（腋下温）が37.5℃未満に改善するまでの時間と定義した。ただし，その状態が少なくとも21.5時間以上持続していることを条件とした。
※2：欠測例（1例）は除外
薬効薬理
1. In vitroウイルス増殖抑制効果
A型及びB型インフルエンザウイルスの実験室株又は臨床分離株（ノイラミニダーゼ阻害薬に対する感受性低下を示すNA/H274Y変異株を含む）を感染させたMDCK細胞（イヌ腎臓由来株化細胞）において，バロキサビル マルボキシル活性体はウイルス増殖抑制効果を示した。〔ウイルス力価を1/10に抑制する濃度（EC90）は，A型で0.46～0.98nmol/L，B型で2.21～6.48nmol/Lであった。〕
また，この効果は，H5N1又はH7N9亜型の鳥インフルエンザウイルス（ノイラミニダーゼ阻害剤に対する感受性低下を示すNA/H274Y，NA/R292Kの各変異株を含む）を感染させたMDCK細胞においても認められた13)。（EC90は0.80～3.16nmol/L)
2. In vivo抗ウイルス作用
A型及びB型インフルエンザウイルスの実験室株又は臨床分離株（ノイラミニダーゼ阻害薬に対する感受性低下を示すNA/H274Y変異株を含む）を接種したマウスモデルにおいて，バロキサビル マルボキシルは，投与翌日のマウス肺内ウイルス力価を用量依存的に低下させた14)。この効果は，免疫機能を抑制したマウスにA型インフルエンザウイルス株を接種したモデル15)，更に，鳥インフルエンザウイルス株（H5N1，H7N9）を接種したマウスモデル14)においても認められた。
また，A型及びB型インフルエンザウイルス株や鳥インフルエンザウイルス株（H5N1，H7N9)を接種したマウス致死モデルにおいて，バロキサビル マルボキシルは，致死率を改善した14)。この治療効果は，A型インフルエンザウイルス株を接種したマウスモデルにおいて，治療開始を遅らせても（ウイルス接種後24～96時間に投与開始）認められた15)。
A型インフルエンザウイルス株を接種したフェレットモデルにおいて，バロキサビル マルボキシルは，投与翌日の鼻腔洗浄液内ウイルス力価を低下させ，体温上昇を抑制した16)。
3. 作用機序
バロキサビル マルボキシル活性体は，A型及びB型インフルエンザウイルスのキャップ依存性エンドヌクレアーゼ活性を選択的に阻害する。キャップ依存性エンドヌクレアーゼは，宿主細胞由来mRNA前駆体を特異的に切断する酵素であり，ウイルスmRNA合成に必要なプライマーとなるRNA断片を生成する。バロキサビル マルボキシル活性体は，キャップ依存性エンドヌクレアーゼ活性を阻害し，ウイルスmRNAの合成を阻害することにより，ウイルス増殖抑制作用を発揮する13)。
4. 耐性
12歳未満の小児を対象とした国内第III相臨床試験において，本剤が投与された患者で，投与前後に塩基配列解析が可能であった77例中18例（いずれもA型インフルエンザウイルス感染症患者）にバロキサビル マルボキシル活性体の結合標的部位であるポリメラーゼ酸性蛋白質領域のI38のアミノ酸変異が認められた。成人及び12歳以上の小児を対象とした国際共同第III相臨床試験において，本剤が投与された患者で，投与前後に塩基配列解析が可能であった370例中36例（A型インフルエンザウイルス感染症患者）にI38のアミノ酸変異が認められ，そのうち1例はA型及びB型インフルエンザウイルスの重複感染患者で，両型においてI38のアミノ酸変異が認められた。また，いずれの臨床試験においても，本剤投与中にI38のアミノ酸変異を検出した患者集団では，本剤投与から3日目以降に一過性のウイルス力価の上昇が認められた。なお，成人及び12歳以上の小児を対象とした国際共同第III相臨床試験の本剤が投与された患者で認められたI38のアミノ酸変異の有無別のウイルス力価の推移は図5のとおりであった17)。
A型及びB型インフルエンザウイルス実験室 |
