n Patienten gab es keine Hinweise auf eine Abschwächung der therapeutischen Wirkung von Flutiform.
Bei Symptom-basierten Endpunkten zeigte sich eine tendenzielle Dosis-Wirkungs-Beziehung für Flutiform mit zunehmendem Nutzen der hohen versus niedrigen Flutiform-Dosen besonders bei Patienten mit schwererem Asthma.
Kinder
In einer 12-wöchigen Studie an Kindern mit anschliessender 6-monatiger Verlängerungsphase zur Beurteilung der langfristigen Sicherheit erhielten 210 Kinder im Alter von 4‑12 Jahren eine Erhaltungsdosis Flutiform (2 Inhalationen mit 50/5 µg zweimal täglich) oder eine als Vergleichssubstanz dienende Fixkombination. Die Lungenfunktion war über den Studienzeitraum von 12 Wochen der unter der als Vergleichssubstanz dienenden Fixkombination erzielten Lungenfunktion mindestens gleichwertig. Nach Abschluss der 12-wöchigen Kernphase konnten die Patienten in eine 6-monatige Verlängerungsphase eintreten. 205 mit Flutiform behandelte Patienten schlossen die 6-monatige Verlängerungsphase ab, in der Flutiform sicher war und gut vertragen wurde.
Pharmakokinetik
Fluticasonpropionat:
Absorption
Die systemische Absorption von inhalativ verabreichtem Fluticasonpropionat erfolgt überwiegend über die Lungen und erwies sich über den Dosisbereich von 500 bis 2'000 µg als dosislinear. Die Absorption erfolgt zunächst schnell und dann anhaltend.
Veröffentlichte Studien mit oraler Anwendung von markiertem und nicht-markiertem Arzneimittel zeigten, dass die absolute orale systemische Bioverfügbarkeit von Fluticasonpropionat aufgrund einer Kombination aus unvollständiger Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt und extensivem First-Pass-Metabolismus zu vernachlässigen ist (<1%).
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung wird Fluticasonpropionat umfangreich im Körper verteilt. Die initiale Verteilungsphase von Fluticasonpropionat ist schnell und steht im Einklang mit der hohen Lipidlöslichkeit und Gewebebindung. Das Verteilungsvolumen beträgt im Mittel 4,2 l/kg. Der prozentuale Anteil von Fluticasonpropionat, der an Plasmaproteine des Menschen gebunden wird, beträgt durchschnittlich 91%. Fluticasonpropionat wird schwach und reversibel an Erythrozyten und in nicht relevantem Umfang an humanes Transcortin gebunden.
Metabolismus
Fluticasonpropionat hat eine hohe Gesamtclearance (im Mittel 1,093 ml/min), wobei die renale Clearance weniger als 0,02% der Gesamtclearance ausmacht. Die sehr hohe Clearance weist auf eine extensive hepatische Clearance hin. Der einzige beim Menschen nachgewiesene zirkulierende Metabolit ist das 17β-Carbonsäurederivat von Fluticasonpropionat, das über die Cytochrom-P450-3A4-Isoform-Subfamilie (CYP 3A4) gebildet wird. Dieser Metabolit hat in vitro eine geringere Affinität (etwa 1/2'000) als die Muttersubstanz für den Glukokortikoidrezeptor im Zytosol der menschlichen Lunge. Andere in vitro mit Hilfe von kultivierten humanen Hepatomzellen nachgewiesene Metabolite wurden beim Menschen nicht gefunden.
Elimination
87‑100% einer oralen Dosis werden im Stuhl ausgeschieden, davon bis zu 75% als Muttersubstanz. Es gibt einen nicht-aktiven Hauptmetaboliten.
Nach intravenöser Verabreichung zeigt Fluti |
