sstörung
Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 88 Studienteilnehmer mit leichter Leberfunktionsstörung, 10 Studienteilnehmer mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und 453 Studienteilnehmer mit normaler Leberfunktion umfasste, ist die Venetoclax-Exposition von Personen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ähnlich der Exposition von Personen mit normaler Leberfunktion. Leichte Leberfunktionsstörung wurde definiert als normale Gesamtbilirubin- und Aspartattransaminase (AST)-Konzentration >des oberen normalen Grenzwerts (upper limit of normal, ULN) oder als Gesamtbilirubin >1,0 bis 1,5× ULN, mittelschwere Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin >1,5 bis 3,0× ULN und schwere Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin >3,0× ULN. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Venetoclax wurden bei Studienteilnehmern mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Einfluss von Alter, Geschlecht und Gewicht
Auf Basis von populationspharmakokinetischen Analysen ist davon auszugehen, dass Alter, Geschlecht und Gewicht keinen Einfluss auf die Clearance von Venetoclax haben.
Präklinische Daten
Zu den Toxizitäten, die in tierexperimentellen Studien mit Venetoclax beobachtet wurden, zählten dosisabhängige Verringerungen der Lymphozytenzahl und der Erythrozytenzellmasse. Beide Wirkungen waren nach dem Absetzen der Behandlung mit Venetoclax reversibel und die Lymphozytenzahl hatte sich 18 Wochen nach der Behandlung wieder normalisiert. Es waren sowohl B- als auch T-Zellen betroffen, die signifikantesten Verringerungen traten aber bei den B-Zellen auf.
Venetoclax verursachte auch die Nekrose einzelner Zellen in verschiedenen Geweben, darunter in der Gallenblase und dem exokrinen Pankreas, wobei es keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Gewebeintegrität oder auf Organfunktionsstörungen gab. Diese Befunde waren nur von minimalem oder geringem Ausmass.
Nach ca. dreimonatiger täglicher Gabe verursachte Venetoclax bei Hunden einen progressiven Verlust der Fellfarbe (Weissfärbung) aufgrund einer Abnahme der Melaninpigmente in den Haaren.
Kanzerogenität/Genotoxizität
Mit Venetoclax wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt.
Venetoclax zeigte in einem bakteriellen Mutagenitätstest, einem in vitro-Chromosomenaberrationstest und einem in vivo-Mikronukleustest mit Mäusen keine genotoxische Wirkung. Der M27 Metabolit erwies sich in Tests zur bakteriellen Mutagenität und Chromosomenaberration im Hinblick auf eine Genotoxizität als negativ.
Reproduktionstoxizität
In Untersuchungen zur Fertilität und zur frühen Embryonalentwicklung bei männlichen und weiblichen Mäusen wurde keine Wirkung auf die Fertilität beobachtet. Bei einer Exposition vom 0,5 bis 18-Fachen der AUC beim Menschen bei der empfohlenen Dosierung wurde im Rahmen allgemeiner Toxizitätsprüfungen bei Hunden eine testikuläre Toxizität (Keimzellenverlust) beobachtet. Diese Befunde waren nach einer 4-wöchigen behandlungsfreien Phase nicht reversibel.
Bei einer Exposition vom 1,1-Fachen der AUC beim Menschen bei der empfohlenen Dosierung wurd |
