140 mg pendant 19 jours donne lieu à une accumulation approximative moyenne du cabozantinib 4 à 5 fois supérieure (basée sur l'AUC) par rapport à l'administration d'une dose unique. L'état d'équilibre est atteint vers le 15e jour.
La consommation d'un repas riche en graisses a augmenté les valeurs de la Cmax et de l'AUC (respectivement de 41% et 57%) par rapport à des conditions de jeûne chez des volontaires sains ayant reçu par voie orale une seule dose de 140 mg de cabozantinib. On ne dispose d'aucune information quant à l'effet précis d'un repas quand celui-ci est pris 1 heure après l'administration de cabozantinib.
Distribution
Le cabozantinib se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines (≥99,7%). Une analyse pharmacocinétique de population (PK) montre un volume de distribution (Vz) d'environ 319 l (ET: ±2,7%).
Métabolisme
Le cabozantinib a été largement métabolisé in vivo. Au total, 20 métabolites différents ont été retrouvés dans le plasma, l'urine et les fécès; ceux-ci sont formés par oxydation et/ou hydrolyse en partie suivie d'une sulfoconjugaison ou d'une glucuroconjugaison. Dans le plasma, la substance mère inchangée représente 32,4% de l'exposition plasmatique totale liée au médicament et les quatre métabolites (produit de clivage d'amide XL184, oxyde XL184-N, sulfate XL184 et sulfate d'un produit de clivage 6-déméthylamide) respectivement 3,09%, 4,90%, 13,8% et 45,9% de l'exposition plasmatique totale liée au médicament.
Les deux métabolites non conjugués (oxyde XL184-N et produit de clivage d'amide XL184) possèdent moins de 1% de la puissance cible d'inhibition de la kinase du cabozantinib-mère, chacun représentant moins de 10% de l'exposition plasmatique totale liée au médicament.
Le cabozantinib est un substrat pour le métabolisme du CYP3A4. Le rôle des autres enzymes de phase 1 dans le métabolisme du cabozantinib chez l'homme n'a pas été étudié. Les sulfotransférases jouent un rôle dans le métabolisme du cabozantinib, mais il n'a pas été étudié quelles isoenzymes et dans quelle mesure.
Élimination
Dans une analyse PK de population du cabozantinib après l'administration orale de doses de 60 mg, 40 mg et 20 mg, la demi-vie plasmatique terminale du cabozantinib a été d'environ 99 heures. La clairance moyenne (CL/F) à l'état d'équilibre a été estimée à 2,2 l/h. Au cours d'une période de collecte de 48 jours après administration d'une dose unique de 14C-cabozantinib à des volontaires sains, environ 81% de la radioactivité totale administrée ont été récupérés. 54% de la radioactivité a été éliminée dans les fécès sous forme de cabozantinib inchangé et de 6 mét |
