ALKERAN 50MG INJ. N1(十二)
smn;159,1 ml/min.
11 ligonių, kuriems buvo išplitusi piktybinė melanoma, po apatinės galūnės hiperterminės (39oC) perfuzijos 1,75 mg/kg kūno svorio vaisto doze, vidutinis pradinis ir galutinis pusinės eliminacijos laikas buvo atitinkamai 3,6±1,5 min. ir 46,5±17,2 min. Vidutinis pasiskirstymo tūris (esant pusiausvyrinei koncentracijai) buvo 2,87 ± 0,8 litro, centrinio skyriaus tūris buvo 1,01±0,28 litro, o vidutinis klirensas buvo 55,0±9,4 ml/min.
5.3Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Ūminis toksiškumas
Ūminis melfalano toksiškumas buvo tiriamas su įvairiais gyvūnais: žiurkėmis, pelėmis, jūrų kiaulytėmis, triušiais ir šunimis. Visoms tirtoms rūšims, taip pat ir žmogui, melfalano toksiškumas pasireiškia kaulų čiulpų slopinimu, labiausiai paveikiami baltieji kraujo kūneliai.
Lėtinis toksiškumas
Melfalano kartotinių dozių toksiškumo tyrimų yra nedaug. Tačiau jų metu nustatyta pokyčių tuose organuose, kuriuose smarkiai dalijasi ląstelės. Dėl to dažnai atsiranda kaulų čiulpų ir limfoidinio audinio hipoplazija bei virškinimo trakto gleivinės pažeidimų. Šių tyrimų metu melfalanas gyvūnams buvo skiriamas kasdien, todėl dozuojant melfalaną patikimai remtis tyrimų rezultatais negalima, nes klinikinio gydymo metu melfalano skiriama ne nuolat, o su pertraukomis, kad nebūtų citotoksinio kumuliacinio poveikio.
Toksinis poveikis reprodukcijai.
Atliekant tyrimus su gyvūnais nustatyta, kad melfalanas pažeidžia patinų lytines ląsteles ir gali paveikti patelių vaisingumą. Embriofetalinių tyrimų metu geriamosios iki 3 mg/kg melfalano dozės, skiriamos nuo 7 iki 17 nėštumo dienos, toksiškai paveikė ir vaisingas žiurkes, ir jų vaisius. Bet šis poveikis nebuvo teratogeninis. Tačiau kito tyrimo metu tos pačios rūšies gyvūnams į pilvaplėvės ertmę suleista (6 nėštumo dieną) viena 3 mg/kg racemato dozė sukėlė vaisiaus išsigimimų.
Genotoksiškumas
Kaip ir galima tikėtis, žinant veikimo mechanizmą, melfalanas yra genotoksiškas in vitro prokariotinėse ir eukariotinėse lastelių sistemose bei in vivo žiurkėms. Melfalanas pažeidžia bakterijų chromosomas ir taškinę mutaciją. Tai buvo pastėbeta atliekant Ames testą esant 200 mikrogramų Petri lekštelėje ir didesnėms koncentracijoms. 0,1 mikrogramo/ml koncentracijos melfalanas in vitro transformavo maždaug 0,1 % C3/10T½ pelių lastelių, o 1,0 mikrogramo/ml koncentracijos – beveik 3 %. 1,0 mikrogramo/ml koncentracijos melfalanas sukėlė daug chromosomų aberacijų A(T1) C1-3 žiurkėno lastelėse. Chromosomų pažeidimai buvo rasti 82 % lastelių, vidutiniškai 5,9 chromatidės trūkiai lastelėje. Tačiau, kai necitotoksin |
