(3) ピルフェニドンとの併用（日本人データ）1）
日本人の特発性肺線維症患者20例にピルフェニドンの併用／非併用下で本剤150mgを1日2回、28日間投与し、本剤及びピルフェニドンの薬物動態への影響を、それぞれ並行群間及び個体内比較で検討した。本剤をピルフェニドンと併用した場合、非併用時に比べて本剤の曝露が低くなる傾向がみられた（並行群間比較）。一方でピルフェニドンの曝露に本剤による明らかな影響は認められなかった（個体内比較）。

臨床成績

国際共同試験
特発性肺線維症患者513例（日本人55例）及び548例（日本人71例）を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験において、本剤150mg又はプラセボを1日2回、52週間経口投与した結果、主要評価項目である投与52週までの努力肺活量（FVC）の年間減少率（mL/年）は下記のとおりであり、本剤群とプラセボ群との比較において、統計学的に有意な差が認められた（試験1199.32及び試験1199.34）12,13）。ベースラインからのFVCの平均絶対変化量の推移を図2に示す。

FVCの年間減少率（mL/年）（試験1199.32、試験1199.34）
試験1199.32
全体集団：ベースライン（mL）
本剤群：2756.8±735.1（309）
プラセボ群：2844.5±820.1（204）

試験1199.34
全体集団：ベースライン（mL）
本剤群：2672.8±776.0（329）
プラセボ群：2619.0±787.3（219）

試験1199.32
全体集団：投与52週時（mL）
本剤群：2669.0±772.0（250）
プラセボ群：2664.4±834.0（165）

試験1199.34
全体集団：投与52週時（mL）
本剤群：2637.3±811.8（269）
プラセボ群：2512.5±821.4（180）

試験1199.32
全体集団：変化量（mL）
本剤群：-90.9±242.7（250）
プラセボ群：-201.8±305.9（165）

試験1199.34
全体集団：変化量（mL）
本剤群：-86.9±283.4（269）
プラセボ群：-204.0±280.5（180）

試験1199.32
全体集団：FVCの年間減少率［95％信頼区間］a）
本剤群：-114.7［-144.8、-84.5］（309）
プラセボ群：-239.9［-276.7、-203.1］（204）

試験1199.34
全体集団：FVCの年間減少率［95％信頼区間］a）
本剤群：-113.6［-144.5、-82.7］（329）
プラセボ群：-207.3［-245.3、-169.4］（219）

試験1199.32
全体集団：プラセボ群との差［95％信頼区間］a）p値a）
本剤群：125.3［77.7、172.8］p<0.0001

試験1199.34
全体集団：プラセボ群との差［95％信頼区間］a）p値a）
本剤群：93.7［44.8、142.7］p=0.0002

試験1199.32
日本人部分集団：ベースライン（mL）
本剤群：2333.1±629.6（35）
プラセボ群：2825.5±568.9（20）

試験1199.34
日本人部分集団：ベースライン（mL）
本剤群：2497.1±705.2（41）
プラセボ群：2273.8±768.2（30）

試験1199.32
日本人部分集団：投与52週時（mL）
本剤群：2334.5±678.7（26）
プラセボ群：2698.5±683.5（17）

試験1199.34
日本人部分集団：投与52週時（mL）
本剤群：2378.3±742.3（38）
プラセボ群：2134.7±797.4（25）

試験1199.32
日本人部分集団：変化量（mL）
本剤群：-99.7±191.0（26）
プラセボ群：-222.8±284.8（17）

試験1199.34
日本人部分集団：変化量（mL）
本剤群：-104.9±232.0（38）
プラセボ群：-229.8±164.6（25）

試験1199.32
日本人部分集団：FVCの年間減少率［95％信頼区間］a）
本剤群：-142.2［-234.6、-49.8］（35）
プラセボ群：-282.8［-395.7、-169.9］（20）

試験1199.34
日本人部分集団：FVCの年間減少率［95％信頼区間］a）
本剤群：-137.6［-226.2、-49.0］（41）
プラセボ群：-254.0［-359.4、-148.7］（30）

試験1199.32
日本人部分集団：プラセボ群との差［95％信頼区間］a）
本剤群：140.6［-6.1、287.4］

試験1199.34
日本人部分集団：プラセボ群との差［95％信頼区間］a）
本剤群：116.4［-23.2、256.1］

平均値±標準偏差（例数）

a）投与群、性別、年齢及び身長を固定効果、切片及び時期（数値変数）を変量効果とした線形混合効果モデル

図2　ベースラインからのFVCの平均絶対変化量の推移（試験1199.32及び試験1199.34の併合データ）（平均値±標準誤差）

薬効薬理

1. 作用機序14）
ニンテダニブは、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）α、β及び線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）1、2、3及びVEGFRの各受容体においてアデノシン5'-三リン酸（ATP）結合ポケットを占拠する低分子チロシンキナーゼ阻害剤であり、特発性肺線維症の病態に関与する線維芽細胞の増殖、遊走及び形質転換に関わるシグナル伝達を阻害する。

2. 抗線維化及び抗炎症作用
ニンテダニブは、in vitro試験において、PDGF、FGF及びVEGF刺激によって誘導される患者由来肺線維芽細胞の増殖及び遊走、TGF-β2によって誘導される線維芽細胞の形質転換を抑制した15,16）。また本剤は、ブレオマイシン誘発肺線維症モデル及びシリカ誘発肺線維症モデルを用いたin vivo試験において抗線維化及び抗