薬剤交付時
3.
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。
［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

4.
本剤は吸湿性があるので、服用直前にPTPシートから取り出すよう指導すること。また、アルミピロー包装注3）のまま調剤を行うことが望ましい。
注3）1アルミピロー包装中に28カプセル（14カプセル入りPTPシート×2）を含む。

その他の注意

1.
本剤との因果関係は明確ではないが、本剤の癌を対象とした臨床試験において顎骨壊死が認められている。また、類薬［血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）阻害剤］において、投与後に顎骨壊死が発現したとの報告があり、多くはビスホスホネート系製剤を投与中又は投与経験のある患者であった。

2.
反復投与毒性試験で、ラットでは出血及び壊死を伴う切歯の破折が認められ、ラット及びサルでは、成長中の骨で骨端成長板の肥厚が認められた。

薬物動態

1. 血中濃度

(1) 血中濃度（日本人データ）1）
日本人の特発性肺線維症患者に本剤150mg及び100mgを食後に1日2回経口投与（初回及び最終投与時は1日1回投与）した試験で得られたニンテダニブの血漿中濃度推移を図1に、薬物動態パラメータを下記に示す。ニンテダニブの血漿中濃度は投与7日目までに定常状態に達した。

図1　日本人の特発性肺線維症患者に本剤150mg及び100mgを食後に経口投与した試験での血漿中濃度（算術平均+標準偏差）

日本人の特発性肺線維症患者に本剤150mg及び100mgを食後に経口投与した試験での薬物動態パラメータ
初回投与後
パラメータ名［単位］：AUC0-12［ng・h/mL］
150mg　11例：152（60.6）
100mg　4例：59.0（67.2）

初回投与後
パラメータ名［単位］：Cmax［ng/mL］
150mg　11例：34.9（62.8）
100mg　4例：13.2（66.9）

初回投与後
パラメータ名［単位］：tmax［h］
150mg　11例：3.90（1.00-6.00）
100mg　4例：4.48（1.97-12.0）

最終投与時
パラメータ名［単位］：AUCτ,ss［ng・h/mL］
150mg　9例：218（58.3）
100mg　4例：115（32.4）

最終投与時
パラメータ名［単位］：Cmax,ss［ng/mL］
150mg　9例：39.7（68.1）
100mg　4例：20.0（64.5）

最終投与時
パラメータ名［単位］：tmax,ss［h］
150mg　9例：3.87（1.00-3.97）
100mg　4例：3.42（2.00-4.07）

幾何平均（幾何変動係数％）、tmax（,ss）は中央値（最小値-最大値）

(2) 食事の影響（外国人データ）2）
健康成人にニンテダニブ150mgを空腹時及び食後に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは、下記のとおりであった。

健康成人にニンテダニブ150mgを空腹時及び食後に単回経口投与時の薬物動態パラメータ
パラメータ名［単位］：AUC0-∞［ng・h/mL］
空腹時　14例：98.4（33.0）注）
食後　15例：119（53.9）

パラメータ名［単位］：Cmax［ng/mL］
空腹時　14例：11.1（60.3）
食後　15例：13.2（61.6）

パラメータ名［単位］：tmax［h］
空腹時　14例：2.00（1.48-3.98）
食後　15例：3.98（1.50-6.05）

幾何平均（幾何変動係数％）、tmaxは中央値（最小値-最大値）
注）11例

2. 吸収（外国人データ）3）
健康成人にニンテダニブ100mgを食後に単回経口投与及び6mgを静脈内単回投与した結果から、絶対バイオアベイラビリティは4.69％であった。

3. 分布

(1)
（外国人データ）健康成人にニンテダニブ6mgを静脈内単回投与時の定常状態での分布容積は1050Lであった3）。

(2)
（in vitroデータ）14C-ニンテダニブのヒト血漿蛋白結合率は97.8％であり、ヒト血液／血漿の濃度比は0.869であった4）。

4. 代謝
（in vitroデータ）ヒト肝ミクロソームを用いてニンテダニブの代謝を評価した結果、主要な代謝反応はエステラーゼによる加水分解であった5）。加水分解産物であるBIBF 1202はさらにUGT1A1、1A7、1A8及び1A10によりBIBF 1202グルクロン酸抱合体に代謝された6,7）。

5. 排泄

(1)
（外国人データ）健康成人にニンテダニブ6mgを静脈内単回投与時の全身クリアランスは1390mL/minであった。未変化体の尿中排泄率は、100mg経口投与後及び6mg静脈内投与後でそれぞれ投与量の0.05％及び1.4％であった。3）

(2)
（外国人データ）健康成人に14C-ニンテダニブ100mg溶液を単回経口投与したとき、投与放射能の0.649％が尿中に、93.4％が糞中に排泄された8）。

6. ＊肝障害患者（外国人データ）
肝障害患者に本剤100mgを単回経口投与した場合、健康成人に比べて軽度肝障害（Child Pugh A）を有する群ではCmaxが2.2倍（90％信頼区間：1.3～3.7）、AUCが2.2倍（90％信頼区間：1.2～3.8）上昇し、また中等度肝障害（Child Pugh B）を有する群ではCmaxが7.6倍（90％信頼区間：4.4～13.2）、AUCが8.7倍（90％信頼区間：5.7～13.1）上昇した。

7. 高齢者（日本人及び外国人の併合データ）9）
特発性肺線維症患者での母集団薬物動態解析の結果、年齢が66歳（解析対象集団の中央値）の場合に比べてAUCτは79歳では13％高くなり、52歳では14％低くなると予測された。

8. 薬物間相互作用

(1) ケトコナゾールとの併用（外国人データ）10）
健康成人（31例）にケトコナゾール（P-糖蛋白阻害剤）400mgを1日1回3日間反復投与し、ケトコナゾール投与開始後3日目にニンテダニブ50mgを単回併用投与した場合、ニンテダニブのAUC0-∞は60.5％、Cmaxは79.6％上昇した。

(2) リファンピシンとの併用（外国人データ）11）
健康成人（26例）にリファンピシン（P-糖蛋白誘導剤）600mgを1日1回7日間反復投与し、リファンピシン投与開始後8日目にニンテダニブ150mgを単回投