**図5　巨細胞性動脈炎患者におけるトシリズマブ反復投与時の血清中トラフ濃度推移（平均値±SD）

薬物動態の表

表1　単回投与時の薬物動態パラメータ

 投与量（mg）  例数  Tmax
（day）  Cmax
（μg/mL）  T1/2注6）
（day）  AUCfinite
（μg・day/mL） 
81  8  2.7±1.4  3.4±4.3  N.A.  21.4±33.3 
162  12  4.6±2.4  10.9±5.6  1.6±0.2#  96.7±53.7 

*（平均値±SD、N.A.：算出せず、#：11例）
注6）トシリズマブの体内動態は非線形性であり、血清中トシリズマブ濃度が低下した消失速度が速い相での消失半減期を算出した。
*※ 本剤の承認用量は1回162mgである（【用法・用量】の項参照）。

臨床成績

1. **関節リウマチ

(1) **,*国内第III相二重盲検並行群間比較試験（2週間隔投与：点滴静注用製剤との比較）
1剤以上のDMARDで効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、トシリズマブ162mg/2週皮下注（皮下投与群）又はトシリズマブ8mg/kg/4週点滴静注（点滴静注群）を24週間投与する二重盲検比較試験（非劣性試験）を実施した。二重盲検比較試験終了後、162mg/2週皮下注を非盲検下で継続投与した。成績は以下のとおりであった。

1) 症状の緩和10）
初回投与24週後のACR基準#120％、50％及び70％改善頻度を下記の表2に示す。ACR基準20％改善頻度は、皮下投与群で79.2％であったのに対し、点滴静注群で88.5％であった。（群間差注7）：-9.4％、95％信頼区間：-17.6％、-1.2％、非劣性の限界値：-18％）

2) 長期投与による症状の緩和14）
本剤の非盲検下での継続投与（例数：147例#2）において、初回投与72週後でのACR基準#120％、50％及び70％改善頻度はそれぞれ89.1％、73.5％及び56.5％であった。
#1 アメリカリウマチ学会（ACR）の臨床的改善の評価基準
#2 本試験にて皮下投与群に割付けられ初回投与72週後に有効性評価できた症例

(2) **,*国内第III相二重盲検並行群間比較試験15）（1週間隔投与：2週間隔投与との比較）
トシリズマブ162mg/2週皮下注で効果が不十分な関節リウマチ患者を対象とし、トシリズマブ162mg/2週皮下投与群（Q2W群）又はトシリズマブ162mg/1週皮下投与群（QW群）を12週間投与する二重盲検比較試験を実施した。二重盲検比較試験終了後、162mg/1週皮下注を非盲検下で継続投与した。成績は以下のとおりであった。

1) 症状の緩和
初回投与12週後のDAS28（Disease Activity Score）変化量を下記の表3に示す。DAS28変化量の平均値は、Q2W群で-0.84であったのに対し、QW群で-2.14であった。群間差注8）は-1.21（95％信頼区間：-2.13、-0.30；P=0.0108）であり、有意であった。

2) 長期投与による症状の緩和
本剤の1週間隔での非盲検下の継続投与（例数：14例#3）において、初回投与52週後でのDAS28変化量の平均値は-3.19であった。
#3 本試験にてQW群に割り付けられ初回投与52週後に有効性評価できた症例

(3) 海外第III相二重盲検並行群間比較試験16）
1剤以上のDMARDで効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、DMARD併用下でトシリズマブ162mg/2週皮下注（例数：437例）又はプラセボ（例数：219例）を24週間投与する二重盲検比較試験を実施した。成績は以下のとおりであった。

1) 症状の緩和
初回投与24週後のACR基準20％改善頻度は、プラセボ群31.5％に対し、本剤投与群で60.9％と有意に高かった（P＜0.0001、Cochran-Mantel-Haenszel検定）。

2) 関節の構造的損傷の防止
投与前から24週までの関節破壊進展を手及び足のX線スコア（Modified Sharp Score）で評価した結果、Totalスコアにおいて、プラセボ群で1.23悪化したのに対して、本剤投与群は0.62であり、有意に関節破壊の進行が抑制された（P＝0.0149、van Elteren検定）。

(4) **（参考）国内第III相無作為割付並行群間比較試験17）：点滴静注用製剤
DMARDあるいは免疫抑制剤に効果不十分な関節リウマチ患者を対象とし、トシリズマブ8mg/kg/4週の点滴静注又は既存治療（DMARDあるいは免疫抑制剤の治療）を52週間継続する無作為割付群間比較試験を実施した。成績は以下のとおりであった。

関節の構造的損傷の防止
投与前から52週までの関節破壊進展を手及び足のX線スコア（Modified Sharp Score）で評価した結果を下記の表4に示す。Totalスコアにおいて、既存治療で6.12悪化したのに対して、本剤投与群は2.34であり、有意に関節破壊の進行が抑制された（P＝0.001、順位変換したデータを用いた共分散分析）。

(5) 海外臨床試験（点滴静注用製剤）における悪性腫瘍発現頻度18）
海外の関節リウマチ患者を対象とした二重盲検比較試験における悪性腫瘍の発現率は、本剤投与群では1.60/100人・年（95％信頼区間：1.04-2.37、投与期間の中央値：0.5年、被験者数：2,644例、延べ投与：1,560人・年）、比較対照薬投与群（メトトレキサートあるいはDMARD）では1.48/100人・年（95％信頼区間：0.74-2.65、投与期間の中央値：0.5年、被験者数：1,454例、延べ投与：743人・年）であった。二重盲検比較試験を含む海外長期継続投与試験における悪性腫瘍の発現率は、1.62/100人・年（投与期間の中央値：4.6年、被験者数：4,009人、延べ投与：14,994人・年）であった。
2. **高安動脈炎、巨細胞性動脈炎

(1) 高安動脈炎患者を対象とした国内第III相二重盲検並