(3)
他の薬剤と混合しないこと。

(4)
本剤は、1回使用の製剤であり、再使用しないこと。

(5)
注射器を分解しないこと。

(6)
アクテムラ皮下注162mgオートインジェクターの使用にあたっては、必ず添付の使用説明書を読むこと。

その他の注意

1.
**本剤投与により抗トシリズマブ抗体が発現したとの報告がある（皮下注製剤の関節リウマチを対象とした国内臨床試験（皮下投与群）：205例中37例（18.0％）、点滴静注用製剤の国内臨床試験・疾患別、関節リウマチ：601例中18例（3.0％）、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎注5）：19例中1例（5.3％）、全身型若年性特発性関節炎注5）：128例中11例（8.6％）、キャッスルマン病注5）：35例中1例（2.9％））。

2.
本邦において、本剤と抗リウマチ薬（DMARD）との併用療法における有効性及び安全性は確立していない。なお、海外の関節リウマチを対象とした点滴静注用製剤の臨床試験では、トランスアミナーゼ値上昇の発現頻度が単剤療法時に比べてDMARD併用療法時で高かった。基準値の3倍を超えるALT（GPT）あるいはAST（GOT）上昇の発現頻度は、DMARD併用療法：8mg/kg＋DMARD群103/1582例（6.5％）、プラセボ＋DMARD群18/1170例（1.5％）、単剤療法：8mg/kg群6/288例（2.1％）、MTX単剤群14/284例（4.9％）で、これらの異常は一過性で肝炎や肝不全に伴うものではなかった。

3.
**,*本剤の関節リウマチを対象とした臨床試験は、国内外でそれぞれ2年までの期間で実施されている。本剤の高安動脈炎を対象とした国内臨床試験は70週（投与期間8～108週の中央値）まで、巨細胞性動脈炎を対象とした海外臨床試験は約1年までの期間で実施されている。これらの期間を超えた本剤の長期投与時の安全性は確立していない。

4.
ヒト肝細胞を用いたin vitro試験において、IL-6が肝薬物代謝酵素（CYPs）発現を抑制することが報告されていることから1）－3）、ヒト肝細胞にIL-6をトシリズマブ共存下で添加したところ、CYPsの発現に変化は認められなかった4）。また、炎症反応を有する患者では、IL-6の過剰産生によりCYPsの発現が抑制されているとの報告がある5）,6）。関節リウマチ患者を対象とした点滴静注用製剤による臨床試験において、投与後にIL-6阻害に伴ってCYP3A4、CYP2C19及びCYP2D6発現量が増加することが示唆された。このことから、過剰のIL-6によって抑制されていたCYPsの発現が本剤投与により回復し、炎症反応の改善に伴って併用薬の効果が減弱する可能性は否定できない7）。

5.
動物実験（マウス）において、gp130を介したシグナル伝達が心筋細胞の保護作用を有することが報告されている8）。gp130を介してシグナル伝達に関与するサイトカインは複数知られており、IL-6もその一つである。本薬はIL-6の作用を阻害することから、心臓への影響は否定できない。

6.
本薬はヒトとカニクイザルのIL-6レセプターに対しては中和活性を示すが、マウス及びラットのIL-6レセプターに対しては中和活性を示さない。このため、がん原性試験は実施されていない。

7.
関節リウマチを対象とした点滴静注用製剤の海外臨床試験において、8mg/kg投与時の重篤な感染症の発現頻度が体重100kgを超える患者群で高い傾向が認められたため、海外における1回投与量の上限は800mgとされている。

8.
関節リウマチを対象とした点滴静注用製剤の海外臨床試験において、因果関係は不明であるが脱髄関連疾患が認められたとの報告がある。

注5）本剤では承認外である。

薬物動態

1. **関節リウマチ患者での薬物動態
＜日本人における成績＞

(1) 単回投与試験9）
関節リウマチ患者を対象にトシリズマブ81mg又は162mgを腹部に皮下投与した。血清中トシリズマブ濃度推移を図1、薬物動態パラメータを表1に示した。

*図1　関節リウマチ患者におけるトシリズマブ単回皮下投与後の血清中濃度推移（平均値＋SD）
（81mg投与群：8例、162mg投与群：12例又は8例（投与後17日目のみ））

(2) *反復投与試験

1) 2週間隔投与10）（点滴静注用製剤との比較）
関節リウマチ患者を対象とした二重盲検比較試験において、トシリズマブ162mg/2週皮下注（皮下投与群）及びトシリズマブ8mg/kg/4週点滴静注（点滴静注群）の24週までの血清中トシリズマブのトラフ濃度推移を図2に示した。初回投与24週後の血清中トシリズマブ濃度は10.6±7.8μg/mL（皮下投与群、平均値±SD）及び12.4±7.9μg/mL（点滴静注群）であった。

*図2　関節リウマチ患者におけるトシリズマブ反復投与時の血清中トラフ濃度推移（平均値±SD）
（皮下投与群：141例、点滴静注群：147例（24週時））

2) 1週間隔投与11）
トシリズマブ162mg/2週皮下注で効果が不十分な関節リウマチ患者を対象とした二重盲検比較試験において、トシリズマブ162mg/1週皮下注及びトシリズマブ162mg/2週皮下注の12週までの血清中トシリズマブのトラフ濃度推移を図3に示した。試験開始後12週の血清中トシリズマブ濃度は19.7±14.3μg/mL（1週皮下投与群、平均値±SD）及び3.94±3.12μg/mL（2週皮下投与群）であった。

*図3　トシリズマブ162mg/2週皮下注で効果が不十分な関節リウマチ患者におけるトシリズマブ反復投与時の血清中トラフ濃度推移（平均値±SD）
（162mg/1週皮下投与群：19例、162mg/2週皮下投与群：13例（12週時））

2. **高安動脈炎、巨細胞性動脈炎患者での薬物動態
反復投与試験
＜日本人における成績＞

(1) 高安動脈炎患者における成績12）
高安動脈炎患者を対象とした二重盲検並行群間比較試験において、トシリズマブ162mg/1週皮下注の44週までの血清中トシリズマブのトラフ濃度推移を図4に示した。初回投与12週後の血清中トシリズマブ濃度は52.8±27.3μg/mL（平均値±SD、14例）であった。

**図4　高安動脈炎患者におけるトシリズマブ反復投与時の血清中トラフ濃度推移（平均値±SD）

＜外国人における成績＞

(2) 巨細胞性動脈炎患者における成績13）
巨細胞性動脈炎患者を対象とした二重盲検並行群間比