すいので、用量並びに投与間隔に留意するなど、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
妊婦、産婦、授乳婦等への投与
1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい。
［フルオロウラシルの動物実験 (ラット、マウス) で多指症、口蓋裂等の催奇形作用が報告されている。］
2.
授乳婦に投与する場合には授乳を中止させること。
［授乳中の投与に関する安全性は確立していない。］
小児等への投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。［使用経験がない。］
適用上の注意
1. 投与経路
本剤は点滴静脈内投与とし、皮下、筋肉内に投与しないこと。
2. 投与時
本剤の静脈内投与により、血管痛、血栓性静脈炎を起こすおそれがあるので、注射部位、注射方法等に十分注意すること。
3. 調製方法
本剤は防腐剤を含有していないので、調製にあたっては細菌汚染に十分注意し、調製後は24時間以内に使用すること。
その他の注意
1.
フルオロウラシル系薬剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、急性白血病 (前白血病相を伴う場合もある)、骨髄異形成症候群 (MDS) が発生したとの報告がある。
2.
フルオロウラシルの異化代謝酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ (DPD) 欠損等の患者がごくまれに存在し、このような患者にフルオロウラシル系薬剤を投与した場合、投与初期に重篤な副作用 (口内炎、下痢、血液障害、神経障害等) が発現するとの報告がある。
3.
葉酸の投与により、ビタミンB12欠乏による巨赤芽球性貧血 (悪性貧血等) が隠蔽されるとの報告がある。
その他
レボホリナート・フルオロウラシル療法及び持続静注併用療法はフルオロウラシルの細胞毒性を増強するので、本療法施行に際しては、上記の各項目に注意すること。
臨床成績
【承認時までの臨床試験】
欧州で実施された、化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌を対象とした第II／III相臨床試験におけるFOLFIRINOX法群 (1クールを2週間として第1日目にオキサリプラチン85mg／m2、ホリナート400mg／m2注1)、イリノテカン塩酸塩水和物180mg／m2を点滴静注し、引き続きフルオロウラシル400mg／m2を急速静脈内投与、フルオロウラシル2400mg／m2を46時間かけて持続静注) とゲムシタビン塩酸塩 (GEM) 単独投与群(GEM1000mg／m2の週1回点滴投与を7週連続し、8週目は休薬する。その後は、週1回点滴投与を3週連続し、4週目は休薬として、これを4週毎に繰り返す) の中間解析時の成績は次表のとおりであった1)2)。対象患者はECOG注2)Performance status 0及び1であった。登録において2つの遺伝子多型(UGT1A1*6 、UGT1A1*28 ) に関する基準は設定されなかった。また、登録時の選択基準として、好中球数 (1500／mm3以上)、総ビリルビン値 (施設基準値上限の1.5倍以下) 等が設定された。
注1)ホリナート400mg／m2は本剤200mg／m2に相当する。
注2)Eastern Cooperative Oncology Group。
注3)log-rank検定。
国内で実施された、化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌を対象とした第II相臨床試験におけるFOLFIRINOX法 (1クールを2週間として第1日目にオキサリプラチン85mg／m2、本剤200mg／m2、イリノテカン塩酸塩水和物180mg／m2を点滴静注し、引き続きフルオロウラシル400mg／m2を急速静脈内投与、フルオロウラシル2400mg／m2を46時間かけて持続静注)の成績は次表のとおりであった3)。対象患者はECOG Performance status 0及び1であった。2つの遺伝子多型 (UGT1A1*6 、UGT1A1*28 ) について、いずれかをホモ接合体 (UGT1A1*6 ／*6 、UGT1A1*28 ／*28 ) 又はいずれもヘテロ接合体 (UGT1A1*6 ／*28 ) としてもつ患者は除外された。また、1クール目の投与可能条件として、好中球数 (2000/mm3以上)、総ビリルビン値 (施設基準値上限以下) 等が設定された。
有効成分に関する理化学的知見
一般名：
レボホリナートカルシウム (Levofolinate Calcium) (JAN)
化学名：
(-)-calcium N -[4-[{((6S )- 2-amino-5-formyl-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-4-oxo-6-pteridinyl) methyl} amino]benzoyl]- L-glutamate
構造式：
分子式：
C20H21CaN7O7
分子量：
511.50
融点：
約264℃ (分解)
旋光度：
[α]20D： -15～-19°(脱水物に換算したもの0.250g、pH8.1の0.2mol／Lトリス緩衝液、25mL、100mm)
性状：
本品は淡黄白色～淡黄褐色の結晶性の粉末で、におい及び味はない。本品は水にやや溶けにくく、エタノール (99.5) にほとんど溶けない。
取扱い上の注意
1. 安定性試験4)
最終包装製品を用いた加速試験 (40℃、75％RH、6か月) の結果、本剤は通常の市場流通下において3年間安定であることが推測された。
包装
レボホリナート点滴静注用２５ｍｇ「ヤクルト」： 10バイアル
レボホリナート点滴静注用１００ｍｇ「ヤクルト」： 5バイアル
主要文献及び文献請求先
主要文献
1) Conroy T, et al：N Engl J Med 364：1817-1825, 2011.
2) 膵癌FOLFIRINOX法に関する資料 (社内資料)．
3) *Okusaka T, et al：Cancer Sci 105：1321-1326, 2014.
4)
安定性試験 (社内資料)．
文献請求先
主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。
株式会社ヤクルト本社 医薬安全性情報部 医薬学術部 くすり相談室
〒104-0061 東京都中央区銀座7-16-21 銀座木挽ビル
電話： 0120-589601
FAX： 03-3544-8081
製造販売業者等の氏名又は名称及び住所
製造販売元
株式会社ヤクルト本社
〒104-0061 東京都中央区銀座7-16-21 銀座木挽ビル
