umab-uiyk与CD4的结构域2的特异性结合允许 ibalizumab-uiyk阻断病毒进入宿主细胞不引起免疫抑制。抗原决定簇图形研究表明 ibalizumab-uiyk主要地结合至位于CD4受体的细胞外部分的结构域2中构象表位。这个表位是位于CD4的表面在结构域1位点对面，结构域1是MHC类型分子的CD4结合所需和因此不干扰与CD4-介导的免疫功能。此外, ibalizumab-uiyk不干扰gp120 附着至CD4。
抗病毒活性
Ibalizumab-uiyk抑制趋CCR5-和CXCR4-实验室株和HIV-1植物凝集素[phytohemagglutinin]刺激的外周血淋巴细胞中主要分离株的复制。中位数EC50值(50%有效浓度)ibalizumab-uiyk对HIV-1组M分离株(亚型A, B, C, D, E,或O)为8 ng/mL (n = 15, 范围0.4至600 ng/mL) 在细胞培养中,在趋向巨噬细胞HIV-1株(BaL, JR-CSF, YU2，和ADA-M)观察到较低易感性。
在一项单-疗程感染分析中, ibalizumab-uiyk抑制17种临床亚型B分离株有一个中位EC50 值12 ng/mL(范围8.8至16.9 ng/mL，均数12 ± 3 ng/mL)和一个中位最大百分率抑制作用 (MPI)为97% (范围89至99%；均数97 ± 3%)。三株趋-CCR5临床分离株来自亚型B, C,和D, 被抑制有EC50值范围从59-66 ng/mL和3株趋-CXCR4临床分离株来自亚型B, C,和D, 有EC50值范围从44-59 ng/mL。
与其他抗病毒药联用抗病毒活性
当PBMCs或MAGI-CCR5细胞用亚型B感染未观察到拮抗作用。HIV-1的Ba-L或ADA 突变体被与ibalizumab-uiyk培养与CCR5共-受体拮抗剂马拉维诺[maraviroc]联用或当PBMCs 用HIV-1的亚型B HT/92/599突变体被感染与与ibalizumab-uiyk与gp41融合抑制剂恩夫韦地[enfuvirtide]联合培养; 一种非核苷酸逆转录酶抑制剂(依法韦仑[efavirenz]); 核苷类似物逆转录酶抑制剂(阿巴卡韦[abacavir], 去羟肌苷[didanosine], 恩曲他滨[emtricitabine], 泰诺福韦[tenofovir],或齐多夫定[zidovudine]); 或一种蛋白酶抑制剂 (阿扎那韦[atazanavir])。
在抗逆转录病毒药-抗性病毒中抗病毒活性
受试者被纳入在TMB-301被经历猛烈治疗的受试者用多药抗性HIV-1被感染。Ibalizumab-uiyk抑制的 38株基线分离株在一个中位EC50值31 ng/mL(范围13至212 ng/mL; 均数39 ± 35 ng/mL)有一个中位MPI为97% (范围41-100%; 均数91 ± 14%)。对TMB-301中10例 受试者患者失败的治疗，在失败时中位ibalizumab-uiyk EC50值为566 ng/mL (范围148 至 >54,900 ng/mL; 均数11,768 ± 21,650 ng/mL)代表一个EC50值变动 >18-倍。对HIV-1 衍生自相同受试者, 中位MPI为55% (范围43-72%; 均数56 ± 8%)代表一个42百分点减低。
减低易感性
对ibalizumab-uiyk减低的易感性, 如定义被一个在MPI中减低, 曽在有些经历病毒学失败受试者观察到和可能是伴随在HIV-1包封编码序列[envelope coding sequence]基因型变化导致在 gp120的V5环[loop]中潜在N-连接糖基化位点[glycosylation sites](PNGS)的丧失。尚未确定对 ibalizumab-uiyk减低易感性的临床意义。
交叉-抗药性
表型和基因型测试结果揭示ibalizumab-uiyk和任何被批准类别的抗-逆转录病毒药物(CCR5共-受体拮抗剂，gp41融合抑制剂, 整合酶链转移抑制剂[INSTIs], 非-核苷(酸)逆转录酶抑制剂[NNRTIs], 核苷(酸)逆转录酶抑制剂[NRTIs]，或蛋白酶抑制剂[PIs]) 间无交叉抗性的证据. Ibalizumab-uiyk是有活性对HIV-1抗性对所有被批准的抗病毒药和表现抗病毒药活性针对 趋向-R5, 趋向-X4。和双趋向HIV-1。在有些受试者中曽观察到在多次给予ibalizumab-uiyk后对ibalizumab-uiyk易感性的减低。用对ibalizumab-uiyk减低易感性HIV-1突变体进行细胞培养研究表明表型变化伴随对ibalizumab-uiyk抗性不改变易感性对其他批准的药物和不导致在CD4-独立无关病毒分离株的选择。
CD4多态性和Ibalizumab-uiyk 活性
在公众数据库中报道CD4多态性被分析确定是否任何天然地存在氨基酸取代在CD4 分子来自不同人群 将潜在地影响ibalizumab-uiyk的抗病毒活性。已知的CD4多态性没有一个对ibalizumab-uiyk结合至CD4可能有一种影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生, 突变发生，生育力受损
未曽用ibalizumab-uiyk进行癌发生, 突变发生,和生殖毒性研究。
14 临床研究
试验TMB-301:
试验TMB-301是在 40例 经历猛烈治疗的有多药抗性HIV-1HIV-感染的受试者进行的一项单臂, 多中心临床试验。受试者被要求有一个病毒负荷大于1,000 拷贝/mL和记录的抗性对至少一种抗病毒药来自三类抗病毒药(NRTI, NNRTI，和PI)的每个当通过抗性测试测量。受试者必须曽被用抗病毒药治疗共至少6 个月和是失败或最近曽失败(即., 在最后 8周时)治疗。试验被三个分开阶段组成：
● 对照阶段(天0至天6): 受试者被或监视他们的当前失败治疗或接受无治疗如他们已失败和筛选前8周内终止治疗。这是一个观察阶段确定基线HIV病毒负荷。
● 功能性单药治疗阶段(天7至天13): 所有受试者接受一个2,000 mg负荷剂量的 TROGARZO在天7。受试者用一个失败的ART方案继续接受他们的失败方案除了负荷剂量 的TROGARZO。这个阶段是确定的TROGARZO病毒学活性。
● 维持阶段(天14至周25): 在治疗阶段的天14，病毒负荷被评估对主要终点，和其后背景方案被优化至包括至少一个药物对它受试者的病毒是易感的。允许研究调查药物的使用作为背景方案的一个组分。开始在天21, 一个800 mg维持剂量的TROGARZO被给予每2周至周25。这个阶段是确定安全性和TROGARZO的病毒学表达的持久性当使用与一种已优化的背景方案联用。在试验TMB-301受试者的多数为男性(85%), 白种人(55%)和23和65 岁间 (均数[SD]年龄: 50.5 [11.0]岁)。基线时, 中位病毒负荷和CD4+ T细胞计数分别为35,350 拷贝/mL和73细胞/mm3。试验纳入前受试者被经历猛烈治疗为53% 的参加者曽被治疗 10或更多抗病毒药；98%曽被用NRTIs治疗, 98%用PIs, 80%用NNRTIs, 78%用INSTIs, 30% 用gp41融合抑制剂，和20%用 |
